Dra. Albertina Moglioni GABA: AMINOÁCIDOS RELACIONADOS CON ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA. SÍNTESIS DE g-AMINOÁCIDOS A PARTIR DE TERPENOS Dra. Albertina Moglioni

AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES EXCITADORES: - aminoácidos ácidos (Glutámico Aspártico) - actúan por despolarización de las neuronas postsinápticas (receptores) - Glutámico: SNC, efectos neurotóxicos y procesos neurodegenerativos: Alzheimer, Corea de Hungtington y Epilepsia - cuatro tipos de receptores: * 3 ionotrópicos (NMDA) * 1 metabotrópico (proteína G) - no se han encontrado hasta ahora compuestos selectivos para cada transtorno

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA GLUTAMÉRGIC0: Mecanismo de acción: Disminuye la liberación de glutámico (LAMOTRIGINA) Bloquean receptor NMDA (TOPIRAMATO, FELBAMATO)

INHIBIDORES: - aminoácidos neutros (Gamaamino- butírico (GABA), Glicina( agonista:b- alanina, potenciales anticonvulsi- vantes) y Taurina (*) - actúan por hiperpolarización de la neurona postsináptica - GABA: es el principal y único sobre el que se conocen moduladores de la actividad. - la mayoría de los fármacos usados no responden al diseño racional BENZODIACEPINAS/ BARBITURATOS (*) se considera implicada en la epilepsia

RECEPTORES GABA: por lo menos tres tipos, dos de ellos bien caracterizados Receptor GABAA: Postsináptico, son de alta afinidad y densidad constante, están asociados directamente a un canal de Cl- Receptor GABAB: Presináptico, son de baja afinidad y densidad variable según el área cerebral, están ligados a proteína G), su activación da lugar a la despolarización sostenida de la neurona moduladora de la liberación de aminoácidosexcitadores, con lo que disminuye su nivel y lleva a un aumento del nivel relativo de GABA en el SNC Receptor GABAC: asociado a canal de Cl-

NEURONA PRESINÁPTICA: - Biosíntesis de GABA: recordar que no pasa BHE y no se conoce un bioprecursor periférico endógeno INHIBIDORES: GABACULINA VIGABATRINA (uso terapéutico) INHIBIDOR: VALPROATO SÓDICO

INHIBIDORES DE GABA-T (también de GAD), son irreversibles inactivan a la enzima por reaccionar con el cofactor y/o la enzima

Son agonistas GABAB Liberación del GABA: es promovida terapéuticamente por R-Baclofen, su usa como miorrelajante a nivel central Este compuesto activa los receptores GABAB y también lo hace el R-3-OH-GABA (GABOB) El S-es agonista GABA A (demanda opuesta) Son agonistas GABAB

Pirrolidinas como bioprecursores de GABA (1982) -hipótesis de que la putrescina era el precursor de GABA (1968)

Recaptación del GABA: es el mecanismo más importante para recuperar el nivel basal inhibida por a y b-metilGABA, por el ácido nipecótico y terapéuticamente por la Tiagabina

4-metil derivado: la configuración determina el sitio de acción

NEURONA POSTSINÁPTICA: Receptor GABAA sobre él actúan la mayoría de los fármacos Está constituido cinco proteínas de membrana (combi- nación de seis posibles sub-unidades: a, b, g, d, e y r) que cooperan alostéricamente para regular un canal de Cl-, esta entrada lleva a la hiperpolarización neuronal

AGONISTAS GABAA 4,5-DIHIDROMUSCIMOL Configuración S (C-5) Agonista GABA A Opuesto a GABOB (GABA B)

Antagonistas GABAB: debería estimular la liberación de DA, NA y 5-HT de interés en procesos psiquiátricos S-baclofen: sería antagonista GABA B

GABAPENTINA: PARKE DAVIS no interacciona con receptores GABA, no se convierte en GABA ni en algún agonista, no inhibe la degradación ni la recaptación, ¿promueve la liberación de GABA? responde a pruebas del electroshock máximo y al pentilentetrazol Usos: epilpsia en mayores de 12 años, dolor neuropático, desorden bipolar, temblores, migrania. -60% de biodisponobilidad por vía oral, casi no se metaboliza y se elimina por orina Lactama: neuroprotector en la retinopatía diabética, no lo es la GBP

Lactama del Baclofen: activa en modelos de -electroshock, pentilentetrazol y bicuculina Recordar que el Baclofen es inactivo!!! - desarrollo de lactamas de 6 miembros: Homobaclofen

Análogos de GABAPENTINA patentados por Parke-Davies 2000: 3-isobutilgaba y baclofen: primera síntesis enantioselectiva y postulan por estudios SAR que el efecto de disminuir el dolor es Por unión a la subunidad a2d del canal de calcio -2000 Warner-Lambert: distintos cicloalquil-gaba comparados frente a gabapentina por desplazamiento de la subunidad a2d del canal de calcio

Warner-Lambert: - pirrolidinas derivados de gabapentina derivados de baclofen

AMINOÁCIDOS CICLOBUTÁNICOS 1980: aislamiento a partir de Atelia herbert smithii (leguminosa) 2,4-metanoglutámico: antagonista NMDA, anticonvulsivante, trans es 20 Veces más activo que NMDA y el cis es menos que NMDA

1987: aislamiento de un dipéptido ciclobutánico de Streptomyces X-1092, activo frente a bacterias Gram +

a) aminociclobutanocarboxílicos Clasificación: a) aminociclobutanocarboxílicos

b) ácidos carboxílicos aminociclobutil sustituidos

Resumen de las familias de aminoácidos sintetizados

_Síntesis de g-aminoácidos a partir de terpenos_ Síntesis de g-aminoácidos: Métodos generales 1) Homologación de Arndt-Eistert/ Wolff sobre b-aminoácidos 2) Adiciones conjugadas: a) de cianocupratos de oxazolinas a nitroalquenos b) de nitroalcanos a derivados de ácido a,b-insaturados

_Síntesis de g-aminoácidos a partir de terpenos Síntesis de aldehídos enantiopuros a partir de (-)-verbenona:

Síntesis de g-aminoácidos a partir de terpenos_ Síntesis de alquenos a,b-insaturados di- y trisustituidos a partir de los aldehídos quirales

Síntesis de g-aminoácidos a partir de terpenos_ Adición de nitrometano a los ésteres a,b-insaturados:

Síntesis de g-aminoácidos a partir de terpenos_ Obtención de g-aminoácidos ciclobutánicos a partir de los nitroésteres:

_Síntesis de g-aminoácidos a partir de terpenos_ Determinación de la configuración del C asimétrico generado durante la adición conjugada. Modelo teórico que explica la diastereoselección observada.

Síntesis de g-aminoácidos a partir de terpenos Hidrólisis de g-lactamas: Síntesis de análogos del ácido g-aminobutírico (GABA)