Conceptos generales en Inmunosupresión

Halloran et al NEJM 2004 351;26

Objetivos principales de la terapia inmunosupresora en los trasplantes 1.- Prevenir o Tratar el rechazo agudo del injerto en el momento en que se produce, y mejorar la supervivencia a largo plazo del injerto y del paciente. 2.-Disminuir la Toxicidad del régimen inmunosupresor 3.-Evitar las infecciones u otras complicaciones debidas a una inmunosupresión excesiva. 4.-Procurar que la terapia tenga la mejor relación coste-eficacia posible.

Fármacos Inmunosupresores en Trasplantes

Historia Inmunosupresores en Trasplantes 1950 1960 1980 1990-2000 Esteroides Azatioprina Ac.Policlonales Ciclosporina Tacrolimus Csa Neoral MMF Ac.Mo. Rapamicina Brequinar DSG Mizoribina Otros Ac.Mo.

Clasificación de los Inmunsupresores I-Agentes Farmacologicos 1) Drogas Fijadoras de Inmunofilinas: -Inhibidores Calcineurina: Ciclosporina A y Tacrolimus -Independientes Calcineurina (mTOR): Rapamicina 2) Inhibidoras División celular/Metabolismo nucleótidos: -Drogas AntiLinfoproliferativas no selectivas y citotóxicas .Azatioprina y Ciclosfosfamida -Drogas específicas y Linfoselectivas .Micofenolato Mofetilo .Mizoribina, Brequinar sódico y Leflunomida 3) Corticoides 4) Mecanismo no bien conocido: Deoxypergualina

Clasificación de los Inmunsupresores-II II.-AGENTES BIOLOGICOS 1) Anticuerpos: -Policlonales: Antitimocíticos (ATG) y Antilinfocíticos (ALG) -Monoclonales Murinos: AntiCD3 (OKT3) -Monoclonales Humanizados: Basiliximab y Daclizumab 2) Proteinas de Fusión: CTLA 4 Ig y Toxina IL-2 3) Otros: Citoquinas y receptores de Citoquinas / Péptidos-MHC III.-AGENTES FISICOS 1) Irradiacción: Rayos X y Ultravioleta 2) Manipulación Anatómica/ Física: Esplenectomía, Plasmaféresis y Leucoféresis.

Corticoides - Son potentes agentes antinflamatorios, cuya acción esta mediada por: . Inhiben quimiotáxis de los leucocitos y controlan la permeabilidad vascular. . Inhiben síntesis de citoquinas interfiriendo la respuesta celular y humoral. . Inhiben la síntesis de prostaglandinas. - Los compuestos más utilizados son la Prednisona, Prednisolona, Metilprednisolona y Deflazacor

Corticoides . Estan indicados en la prevención y en el tratamiento del rechazo agudo . Las dosis usuales generalmente se comienza con un bolo intraoperatorio (500-1000 mg), y se continúa con una pauta de inicio de 0.5-1 mg/kg/día, para después ir disminuyendo rápidamente . Los efectos adversos son innumerables y potencialmente muy graves.

Ciclosporina - Procede del hongo Tolypocladium inflatum Gams. - Se une a un receptor intracelular (ciclofilina) formando un complejo activo que se une e inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina. La calcineurina participa en el control de la transcripción de RNA para la síntesis de citoquinas (IL-2; IFN-G; IL-4 y TNF). - De esta forma inhibe la proliferación de células T, evitando la expansión clonal de las células T helper y citotóxicas. Los linfocitos T supresores no se ven afectados.

Ciclosporina . Indicaciones: En inmunosupresión primaría y se administra desde el primer día del trasplante, asociada a otras drogas .En pacientes con Disfunción renal aguda es aconsejable retrasar su introducción. . Dosis: 10-15 mg/kg/día, en dos dosis . Niveles: variaran según el tiempo de evolución desde el trasplante ; (350-450 ng/ml) al principio, para pasar a 150-200 de mantenimiento – Estudio de Niveles C2

Tacrolimus - es un Macrólido derivado del hongo Streptomyces tsukubaensis - forma un complejo con una inmunofilina específica (FKBP) capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina, inhibiendo así la transcripción de diferentes genes, como el responsable de la síntesis de IL-2. - Por tanto inhibe la activación y proliferación de las células T y la síntesis de linfocitos T citotóxicos. También frena el crecimiento y diferenciación de las células B, al interferir la expresión de receptores de IL-2 y la síntesis de IL-5.

Tacrolimus -Inmunosupresión Primaria (10-15 ng/ml de niveles) - A diferencia de la CsA, el Tacrolimus no interacciona con el receptor de TGF-Beta tipo 2; de acción antiproliferativa e inmunosupresora, lo que le otorga una mayor eficacia en la prevención del rechazo crónico. - Indicaciones : -Inmunosupresión Primaria (10-15 ng/ml de niveles) -Tto. Rechazo agudo-crónico (15-20 ng/ml de niveles)

Drogas que Interaccionan con Ciclosporina y Tacrolimus Incrementan Niveles Antifúngicos: Fluconazol, Ketoconazol e Itraconazol Antibióticos: Eritromicina, Claritromicina Glucocorticoides Bloqueadores del Calcio: Diltiazem, Nicardipina y Verapamil Otros: Danazol, Metoclopramida, Bromocriptina, Cisapride,Allopurinol y Uva Disminuyen Niveles Anticonvulsivantes: Fenobarbital, Fenitoina y Carbamazepina Antibióticos: Rifampicina y Nafcilina Otros: Octeótride,Ticlopidina, Inhibidores de proteasa Incrementan Nefrotoxicidad Antimicrobianos: Gentamicina, Tobramicina, Vancomicina y Cotrimoxazol Antifúngicos: Ketoconazol, Itraconazol y Anfotericina B Antinflamatorios no esteroideos

Micofenolato Mofetil - es un producto de diversas especies de Penicillum cuya forma activa es el ácido micofenólico - Inhibe selectivamente la síntesis de novo de las purinas, la proliferación de linfocitos T y B, la expresión de moléculas de adhesión y la proliferación de células musculares lisas de la pared vascular - Indicaciones: como fármaco de acompañamiento de otros para prevenir el rechazo agudo. También se ha propuesto para el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente -La dosis inicial es de 1 gr cada 12 horas

Rapamicina - macrólido obtenido a partir del hongo Streptomyces hygroscopicus - actúa en una etapa de la proliferación celular más tardía, inhibiendo las señales específicas para las citoquinas.Es una prodroga que para actuar precisa formar un complejo con una inmunofilina (FKBP-12), este complejo actúa sobre una proteína diana de la Rapamicina (mTOR), inhibiendo una enzima relacionada con la división celular (P7056 Kinasa) - Dosis: 2-6 mg/dia (Niveles entre 4-12 ng/ml, en terapia combinada, y entre 12-20 ng/ml si no se asocian a IC).

Toxicidad de los Inmunosupresores + - + / - S. Hemolitico Uremico Malignidad Trombopenia Leucopenia ++ Hipertricosis +++ Alter. Lipidos ++ / +++ * + / ++ * Diabetes Hipertension Nefrotoxicidad Rapamicina MMF Tacro CyA Prednisona * Efecto Dosis dependiente * European Best Practice Guidelines for Renal Tx..-Nephrol Dial Transplant; 17; 2002

Anticuerpos Antilinfocitarios Anticuerpos Policlonales ALG ATG: Timoglobulina Anticuerpos Monoclonales Murinos: OKT3 Anti-CD25 Humanizados-Quiméricos Basiliximab Daclizumab

{ Ratón Región Determinante Complementaria (CDR) Humano AoMo Murino AoMo Quimérico (ej. Basiliximab) AoMo Humanizado (ej. Daclizumab) Cadena Pesada Ligera CDR 123 Fab Fc IgG {

Estructura del Receptor IL-2 Cadenas Gamma y Beta Cadena Alfa Linfocito T Activado Estructura del Receptor IL-2 Cadenas Gamma y Beta Cadena Alfa (Antígeno CD25 ó TAC) AoMo Humanizado-Quimérico (Basiliximab-Daclizumab)

Pautas Inmunosupresoras en Trasplantes

Pautas de Combinación de Fármacos Monoterapia: Inh. Calcineurina Doble Terapia: IC + Est ó IC + MMF Triple terapia: IC + Est + Aza ó MMF Cuadruple Terapia: Secuencial

Inmunosupresores en Trasplantes 1960 1970 1980 1990 2000 ESTEROIDES AZATIOPRINA ALG/ATG OKT3 CICLOSPORINA Pauta “estandar” Csa/Aza/Est 1984 MMF TACROLIMUS RAPAMICINA Pautas “a la Carta” Ac MONOCLONALES AntiCD25 Daclizumab/Basiliximab

Posibilidades de Inmunosupresión “a la Carta ”-I Pautas de “ahorro” de esteroides Profilaxis/Tratamiento toxicidad Aguda IC Profilaxis/Tratamiento toxicidad crónica IC Pautas de inducción Sin IC ? IC: Inhibidores de la Calcineurina

Posibilidades de Inmunosupresión “a la Carta ”-II Profilaxis DGF /Donantes subóptimos Enfermos con Riesgo Inmunológico Pautas de Tratamiento del Rechazo IC: Inhibidores de la Calcineurina

Futuro de la Investigación en Trasplantes Incrementar nº DONANTES Prevenir lesión Isquemia-Reperfus. Minimizar efectos secundarios Descenso del rechazo agudo y crónico TOLERANCIA INMUNOLOGICA Futuro de la Investigación en Trasplantes

Tolerancia Inmunológica “Es la persistencia durable de un tejido en ausencia de una respuesta inmune destructiva, siempre y cuando no exista ningún tipo de maniobra terapeútica. Esto no significa la ausencia de una respuesta inmune hacia el injerto, sólo que esta no conduce a un ataque dañino; mientras tanto, la respuesta hacia otro tipo de antígenos se mantendría intacta. “

Ventajas de la Tolerancia Inmunológica Evitar: Inmunosupresión Crónica y sus efectos Infecciones Oportunistas Neoplasias “de novo” Insuficiencia Renal por AntiCalceneurínicos Factores de Riesgos Cardiovascular: HTA , Hiperlipidemia , Diabetes... Abandono de Medicación: Principal causa de pérdida de injerto en adolescentes Mejorar Calidad de Vida y Supervivencia de Paciente e Injerto

Inducción de Tolerancia Reconocer Rechazo Agudo Tardio-Crónico

Tolerogenic immunosuppression for organ transplantation Immune Responses Irreversible rejection Tx Clonal recovery with weaning Multiple agents None Loss of donor specific activation-exhaustion-deletion Heavy Conventional Tx Immune Responses Irreversible rejection Single agent Donor specific clonal deletion Tolerogenic Lymphoid Depletion Starlz,T.- Lancet; 2003

Halloran et al NEJM 2004 351;26