MÓNICA FERRIT MARTÍN MIGUEL ÁNGEL CALLEJA HERNÁNDEZ 30 NOVIEMBRE, 2011

PROBLEMÁTICA Mejorar calidad de vida Mejorar calidad de vida - -Buen control de enfermedades - -Administrar la mejor terapia Administración simultanea de varios medicamentos Administración simultanea de varios medicamentos - - Pérdida de efectividad - - Efecto adverso Conocimiento y manejo de las IF Conocimiento y manejo de las IF - - Prevenir o minimizar las riesgos

PROBLEMÁTICA Conocer si la combinación de dos fármacos puede producir un efecto inesperado: - Beneficioso, adverso o de falta de eficacia Conocer si la combinación de dos fármacos puede producir un efecto inesperado: - Beneficioso, adverso o de falta de eficacia Motivar el estudio de los mecanismos de las IF: Motivar el estudio de los mecanismos de las IF: - Citocromo P450 y proteínas transportadoras de membrana Establecer el riesgo potencial que otros fármacos relacionados generen IF Establecer el riesgo potencial que otros fármacos relacionados generen IF Permite establecer estrategias terapéuticas alternativas Permite establecer estrategias terapéuticas alternativas Aplicar la monitorización FTP en las IF que implican mecanismos farmacocinéticos. Justificación de la MTD en algunos grupos farmacológicos Aplicar la monitorización FTP en las IF que implican mecanismos farmacocinéticos. Justificación de la MTD en algunos grupos farmacológicos Conocer factores que pueden influir en la magnitud de la IF: Conocer factores que pueden influir en la magnitud de la IF: - Tiempo de administración o la dosis de los fármacos implicados ATENCIÓN FARMACÉUTICA CALIDAD ASISTENCIAL ATENCIÓN FARMACÉUTICA CALIDAD ASISTENCIAL

DEFICINICIÓN “Cualquier modificación de los efectos farmacológicos de un fármaco como consecuencia de la presencia y/o acción simultánea de otro/s fármaco/s”. Una variación de la intensidad/duración del efecto habitual (aumento o disminución). La aparición de un efecto diferente (terapéutico o tóxico). Puede consistir:

CLASIFICACIÓN RIESGO GRAVEDADFIABILIDAD EVIDENCIA

CLASIFICACIÓN RIESGO GRAVEDADFIABILIDAD EVIDENCIA

CLASIFICACIÓN RIESGO GRAVEDADDOCUMENTACIÓN EVIDENCIA

CLASIFICACIÓN EVIDENCIA Bien documentadas Documentadas Escasamente documentadas En la ficha técnica del medicamento o en algunos casos clínicos En uno o dos casos clínicos o en publicaciones en las que se ha producido con otros PA del mismo grupo faramacoterapéutico o con un mecanismo farmacocinético parecido En algún Ensayo Clínico publicado o en varios casos clínicos documentados

CLASIFICACIÓN Causan un daño o lesión que comprometan la integridad del paciente y generen la necesidad de realizar una intervención quirúrgica para evitar la muerte, hospitalización o anomalías congénitas Necesidad de realizar un seguimiento del paciente (modificación de la farmacoterapia, empleo de nuevos fármacos para tratar el PRM, la prolongación de la hospitalización del paciente) La interacción no causa daño al paciente Se desconoce la gravedad y repercusión clínica, no se puede establecer recomendación específica de actuación Grave Moderada Leve No determinada

CLASIFICACIÓN No existen datos que demuestren la interacción a nivel farmacocinético o farmacodinámico  No actuar IF con poca evidencia clínica, en principio no se requiere ninguna acción específica  Informar IF con evidencia clínica en pocos pacientes  Monitorización de la terapia IF con elevada evidencia clínica en un número elevado de pacientes, monitorización de la terapia intensa  Modificación de la terapia Categoría A Categoría B Categoría C Categoría D IF de riesgo grave. Contraindicadas  Evitar asociación Categoría X

CLASIFICACIÓN Riesgo muy alto. Los efectos a la hospitalización, y ocasionan lesiones irreversibles, fallo del tratamiento y en casos extremos la muerte del paciente. No deben asociarse. Riesgo alto. Los efectos son graves, por falta de eficacia o toxicidad. Se debe modificar la posología de los fármacos implicados y valorar los efectos adversos y/o la eficacia Riesgo medio. Los efectos de la IF son moderados o leves, por falta de eficacia o toxicidad. Se debe modificar la posología de algunos de los fármacos y valorar los efectosadversos y/o la eficacia Riesgo bajo o leve. Los efectos de la IF se consideran tolerables. No requeriría intervención Nivel I Nivel II Nivel III Nivel IV

CAUSAS FÁRMACO PACIENTE

CAUSAS FÁRMACO C. fisicoquímicas C. farmacocinéticas C. farmacodinámicas Dosis elevadas UPP elevada Margen terapéutico estrecho

Automedicación CAUSAS PACIENTE Edad avanzada E. crónicas de curso inestable E. dependen ttº farmacológico F cos en situaciones clínicas de alto riesgo Insuficiencia renal y hepática grave Aparición de enfermedades intercurrentes que requieren un ttº farmacológico nuevo sobre uno ya instaurado

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FISICOQUÍMICO

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FISICO-QUÍMICO

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FISICOQUÍMICO FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO “Incompatibilidades fisicoquímicas, producidas fuera del organismo e impiden diluir un fármaco o mezclar dos o más fármacos en la misma solución” Normas generales: Evitar asociaciones Mezclar completamente Minimizar el tiempo entre la asociación y administración Vigilar la posible aparición de la IF

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO “Incompatibilidades fisicoquímicas, producidas fuera del organismo e impiden diluir un fármaco o mezclar dos o más fármacos en la misma solución” Normas generales: Evitar asociaciones Mezclar completamente Minimizar el tiempo entre la asociación y administración Vigilar ala posible aparición de la interacción BUTILESCOPOLNAMINAHALOPERIDOL Minimizar el tiempo entre la asociación y administración Minimizar el tiempo entre la asociación y administración

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Fármacos cuya interacción puede suponer un riesgo para el paciente (fármacos de intervalo terapéutico estrecho) La efectividad y seguridad de los mismos puede establecerse por la determinación de los valores de concentraciones plasmáticas Pequeñas variaciones en su Cp puede causar fallo terapéutico o toxicidad. La monitorización terapéutica permite prever, detectar y en ocasiones evitar interacciones farmacológicas

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Modifican la velocidad de absorción o cantidad absorbida Fármacos de administración en dosis única Escasa trascendencia clínica Separando la administración de los fármacos Mecanismos: Quelación/precipitación Modificaciones en el pH GTI Modificaciones en la motilidad GTI Cambios en el metabolismo intestinal Alteraciones en la absorción

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Paciente de 75 años en tratamiento con warfarina para la fibrilación auricular. Presentó una elevación del INR y hematomas tras iniciar tratamiento con gel oral de miconazol para una infección bucal Caso clínico: Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral Caso clínico: Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral ¿ANTE QUE SITUACIÓN NOS ENCONTRAMOS? Valor INR Habitual Valor INR 18 días Inicio con miconazol

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Caso clínico: Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral Caso clínico: Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral

Miconazol bloquea la metabolización de warfarina (R Y S) a nivel del hígado, aumentando las Cp de Warfarina con el consecuente sangrado excesivo MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Caso clínico: Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral Caso clínico: Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral IF por alteración de la ABSORCIÓN con efecto a nivel metabólico Miconazol gel se ha utiliza por su acción local puede tener efectos a nivel sistémico, presenta potente actividad para bloquear los CYP3A4, CYP2C9, CYPC19 implicadas en el metabolismo de warfarina

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Caso clínico: Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral Caso clínico: Interacción entre omeprazol y sales de hierro administradas por vía oral IF por alteración de la ABSORCIÓN con efecto a nivel metabólico SUSPENSIÓN DE WARFARINA MONITORIZACIÓN DEL INR Valor INR 3 días Suspensión con warfarina Valor INR 7 días Suspensión con warfarina Valor INR 11 días Suspensión con warfarina REINICIO CON WARFARINA

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Desplazamiento de la UPP Limitación de la entrada del fármaco en el lugar de acción mediante transporte activo Fármacos de elevada UPP (90%) Aumento de la fracción libre y modificaciones en la eliminación del fármaco Interpretación en la monitorización de fármacos Proteínas transportadoras (membranas celulares) Glicoproteína P o MDR1 F cos inductores o inhibidores

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Desplazamiento de la UPP Limitación de la entrada del fármaco en el lugar de acción mediante transporte activo Fármacos de elevada UPP (90%) Aumento de la fracción libre y modificaciones en la eliminación del fármaco Interpretación en la monitorización de fármacos Proteínas transportadoras (membranas celulares) Glicoproteína P o MDR1 Inductores o inhibidores MECANISMOFARMACOSRESULTADOSACTIDUD CLÍNICA UPP (Desplazamiento) Warfarina Ácido valpróico Aumento [Warfarina] (Riesgo hemorragia) No acción (escasa relevancia clínica) Inhibición Ez (Inhibición CYP3A4) (Inhibición Gly P) Colchicina Claritromicina Aumento [Colchicina] (GTI) (Daño hepáticos, renal, SNC) Contraindicado DISTRIBUCIÓN DISTRIBUCIÓN

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Mayor repercusión clínica F cos inductores o inhibidores de enzimas metabolizadoras Inducción enzimática Inhibición enzimática F cos Eliminación misma ruta metabólica Disminución de la concentración plasmática del fármaco Disminución eficacia terapéutica Variaciones interindividuales dependientes de la enzima afectada, dosis y duración de la exposición Principal mecanismo implicado en la aparición de RAM Aumento de la concentración plasmática del fármaco Aumento eficacia terapéutica Proceso dosis dependiente Afecta a las isoenzimas del CYP 450

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO ISOENZIMAPOLIMORFISMOFARMACOSMANEJO CLÍNICO CYP2C9*2,*3 Acenocumarol Warfarina Riesgo de hemorragia Requerimiento de dosis más bajas CYP2D6Múltiples Antidepresivos Antipsicóticos Cardiovascular Toxicidad Falta de respuesta farmacológica CYP3A5*3 TacrolimusRequerimiento de dosis más bajas

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Paciente de 50 años de edad que tras recibir un transplante de células madre hematopoyéticas alogénicas para un síndrome mieolodisplásico, presentó disminución de las concentraciones de tracrólimus tras ser tratada simultáneamente con rifampicina por una tuberculosis pulmonar Caso clínico: Interacción entre rifampicina y tacrólimus Caso clínico: Interacción entre rifampicina y tacrólimus TIEMPO Dosis tacrólimus mg/día Concentración plasmática de tacrólimus MEDICAMENTO Inicio ng/ml 1 mes ng/ml 5 meses ng/ml Rifampicina Isoniazida Etambutol Pirazinamida Días después6 IndetectableItraconazol Días después3 5.7

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Caso clínico: Interacción entre rifampicina y tacrólimus Caso clínico: Interacción entre rifampicina y tacrólimus

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Tacrolimus se metaboliza en intestino (Gly P) y el hígado (CYP3A4). La rifampicina aumenta la metabolización de tacrolimus, produciendo pérdida de la efectividad de tacrólimus para prevenir el rechazo del trasplante hepático. En algunos casos, los efectos de tacrolimus pueden disminuir en el plazo de 2 días Caso clínico: Interacción entre rifampicina y tacrólimus Caso clínico: Interacción entre rifampicina y tacrólimus IF por Inducción Enzimática Al añadir itraconazol (inhibidor del CYP3A4), fue capaz de mantener concentraciones plasmáticas dentro del rango terapéutico de tacrólimus aún en presencia de rifampicina. Rifabutina como alternativa terapéutica en ausencia de rifampicina

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Eliminación biliar Eliminación renal F cos que Inhiben o inducen transportadores de la membrana del hepatocito COMPETICIóN POR LA SECRECION TUBULAR ACTIVA La administración conjunta de fármacos ácidos/básicos enlentece la eliminación CAMBIOS EN EL pH URINARIO - -Fcos que alcalinizan la orina aumentan eliminación fcos ácidos - -Fcos que acidifican la orina aumentan eliminación fcos básicos CAMBIOS EN EL FLUJO SANGUINEO RENAL La inhibición de la síntesis de PGs disminuye la FG y excreción renal, por tanto aumentan las concentraciones séricas. Tres mecanismos:

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Eliminación biliar Eliminación renal Inhibición o inducción de los transportadores de la membrana del hepatocito COMPETICIóN POR LA SECRECION TUBULAR ACTIVA La administración conjunta de fármacos acidos/básicos endentece la eliminación CAMBIOS EN EL pH URINARIO - -Fcos que alcalinizan la orina aumentan eliminación fcos ácidos - -Fcos que acidifican la orina aumentan eliminación fcos básicos CAMBIOS EN EL FLUJO SANGUINEO RENAL La inhibición de la síntesis de PGs disminuye la FG y excreción renal, por tanto aumentan las concentraciones séricas. Tres mecanismos: MECANISMOFARMACOSRESULTADOSACTIDUD CLÍNICA E BILIAR (Inhibición Gly P) Digoxina Atorvastatina Aumento [Digoxina] Monitorización FTP Ajustes posológicos STA (Disminución E) Imipenem Probenecid Aumento [Imipenem] Monitorización FTP Ajustes posológicos pH URINARIO MTX Salicilatos Aumento [MTX] Monitorización FTP Ajustes posológicos FSR IECA Salicilatos Disminución [IECA] Monitorización FTP Ajustes posológicos ELIMINACIÓN ELIMINACIÓN

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO “Un fármaco determinado causa una alteración en la relación concentración/efecto de otro fármaco cuando se administran conjuntamente” Traducción clínica: Aditivo: potenciación del efecto Antagónico: disminución del efecto Mecanismos: I. a nivel de receptor I. a nivel del sistema fisiológico Alteraciones del balance hidroelectrolítico

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Paciente de 72 años de edad al que se le realizó una intervención quirúrgica de colectomía parcial por cáncer de colón, presentó complicaciones postoperatorias con fracaso de sutura y peritonitis posterior, con dolor abdominal y shock séptico, que preciso ingreso e la UCI Caso clínico: Interacción entre linezolid y mirtazapina Caso clínico: Interacción entre linezolid y mirtazapina Al día 35 de postoperatorio presentó fiebre y se le admisnistró linezolid (600 mh/12h) y se le añadió mirtazapina (30 mg/24h) por su estado de ánimo 24 h después de iniciar el tratamiento con el antidepresivo, presentó insomnio y confusión. Durante los 7 días de tratamiento presentó mioclonias en lengua y labios además de taquicardia sinusal (140 lat/min)

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO Caso clínico: Interacción entre linezolid y mirtazapina Caso clínico: Interacción entre linezolid y mirtazapina

MECANISMOS FARMACOCINETICO FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO FARMACODINAMICO FARMACEUTICO IF a nivel de receptores: Síndrome serotoninérgico Ambos fármacos dan lugar a un incremento de los niveles de serotonina por dos mecanismos diferentes: - -Linezolid: inhibidor débil de la Ez MAO - -Mirtazapina: inhibidor de la recaptación de serotonina Evitar asociación, salvo que se disponga de medios para realizar monotorización del paciente (PA) En caso de necesitar antibioticoterapia se recomienda reservar linezolid como última opción, tras la suspensión del antidepresivo (pasados 14 días) ya que el SSN puede aparecer retrasado en el tiempo Caso clínico: Interacción entre linezolid y mirtazapina Caso clínico: Interacción entre linezolid y mirtazapina TRAS LA SUSPENSIÓN DE AMBOS FÁRMACOS A LAS 72 H SE RESOLVIERON LOS SÍNTOMAS EXCEPTO LA TAQUICARDIA SINUSAL QUE SE RESOLVIÓ A LOS 14 DÍAS

MECANISMOS Momento de la aparición de la interacción Permite establecer el momento más adecuado para la monitorización de la IF Momento en que presenta el máximo efecto de la interacción Momento en el que el paciente experimenta la interacción como una RAM Tiempo necesario para que aparezcan los efectos de la interacción Ayuda a reducir las posibilidades de la aparición de una RAM, evaluar su magnitud y controlar sus consecuencias

Recomendaciones ACTITUD TERAPÉUTICA Si existen alternativas igual de eficaces, elegir la más segura Evitar la prescripción de fármacos que induzcan o inhiban significativamente los isoEz Prescribir fármacos que se eliminen por varias vías metabólicas Beneficio que espera con la asociación Beneficio que espera con la asociación Gravedad y frecuencia Gravedad y frecuencia Características del paciente y su entorno Características del paciente y su entorno Controlar las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de la interacción La decisión de asociar dos o mas medicamentos se basa en la evidencia disponible en el momento de la toma de decisión

Imposibilidad de conocer todas las IF descritas: es necesario conocer de que fuentes de información disponemos y la calidad Bases de datos Pirámide de Haynes Evidencia

Bases de datos Evidencia

Evidencia

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