María José Martínez R3PM FISIOLOGÍA PUBERAL

 Periodo de transición entre infancia y edad adulta  Desarrollo de caracteres sexuales secundarios  Crecimiento rápido: obtención de talla final  Capacidad de fertilidad  Reproducción  Normal:  Desarrollo caracteres sexuales secundarios  Cambios morfológicos  Capacidad de reproducción PUBERTAD

 Fase del desarrollo donde se adquiere madurez sexual  Cambios hormonales, físicos, conductuales y psicológicos  Inicio de la pubertad.  Cambios madurativos ordenados y progresivos  Proceso de pubertad más largo en especie humana  Mecanismos de control de la pubertad  Herencia, influencias ambientales (luminosidad, altura, condiciones socioeconómicas)

EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIARIO

 Primera manifestación endocrinológica  Aumento en la pulsatilidad de la secreción de LH (magnitud de pulsos)  Activación de mecanismos centrales responsables de secreción de GnRH

 Crecimiento testicular  años de edad  Proliferación de células intersticiales, crecimiento de cordones y aparición de luz central en ellos  Secreción de testosterona  años de edad (aumento veces)  Células de Leydig  Crecimiento fálico, aparición de vello pubiano y axilar  Desarrollo y maduración de túbulos seminíferos TESTÍCULO Y SUS HORMONAS

 Inhibina  Células de Sertoli  Secreción de FSH por adenohipofisis  Familia del factor de crecimiento de transformación B  Incremento de niveles al final de la niñez

 Capacidad esteroidogena desde el nacimiento  Estradiol  Estrona, andostenodiona, testosterona y androstenodioles  Desarrollo de caracteres sexuales femeninos  Senos, organos reproductores, distribución de tejido adiposo y maduración de huesos largos  Incremento de niveles 10 años, máximo 14 años  Desarrollo dependiente de gonadotropinas hipofisiarias  Influencias neurales: noradrenalina, VIP, factor de desarrollo producido por el cerebro, factor de crecimiento nervioso OVARIO Y SUS HORMONAS

Hormona de crecimiento  Aumento de niveles en pubertad  Estimulo por estrógenos  Desarrollo de huesos largos y muscular  Incremento en amplitud de episodios Factor semejante a insulina  Acción estimuladora de esteroides gonadales  Aceleración del proceso puberal  Señal metabólica para regular mecanismo central HORMONAS METABÓLICAS

Leptina  Proteína con características de citoquina  Secreción de GnRH y gonadotropinas  Mecanismo indirecto neuronal  Sustancia desencadenante de pubertad???

 Grupos principales: 1.Aumento en la velocidad de crecimiento 2.Cambios específicos para cada sexo en el crecimiento de regiones corporales 3.Cambios en la composición corporal CAMBIOS SOMATICOS ASOCIADOS A LA PUBERTAD

TelarquiaPubarquiaMenarquia PubarquiaAdrenarquia Volumen testicular

 Peso corporal crítico???  No hay relación clara  Proporción peso magro/grasa corporal  IGF-I  Leptina SEÑALES METABÓLICAS DE INICIO DE LA PUBERTAD

 Aumento secreción de gonadotropinas  Aumento en secreción de GnRH  Estrógenos: retroalimentación positiva  Eje jerárquico MECANISMOS NEUROENDOCRINOS QUE INTERVIENEN EN EL INICIO DE LA PUBERTAD

 Retroalimentación negativa:  Vida fetal  Niñez  Inicio de pubertad independiente de gónadas  Secreción de gonadotropinas  Modulación por hormonas gonadales  Inicio: sistema nervioso central CAMBIOS EN EL PUNTO DE AJUSTE DEL MECANISMO DE RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA

ACTIVACIÓN DEL GENERADOR HIPOTALAMICO DE PULSOS Glutamato Metastina Glutamato Metastina GABA Noradrenalina Neuropeptido Y GABA Noradrenalina Neuropeptido Y

 Mecanismos de retroalimentación positiva del estradiol  Último mecanismo de maduración durante la pubertad  Incapacidad de estrógenos para estimulo en edad prepuberal MADURACIÓN DEL MECANISMO DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA

 Sistema de control por redes de genes CONTROL TRANSCRIPCIONAL DE LA PUBERTAD

PUBERTAD PRECOZ

 Aparición de caracteres sexuales secundarios en edad cronológica inferior a 2.5 desviaciones estándar de la media de la población  7 años mujeres caucásica  9 años varones  Incidencia  1/5000 a 1/  Presentación familiar  1% mujeres, 5% varones PUBERTAD PRECOZ

 Consecuencias:  Aparición de caracteres sexuales secundarios  Alteraciones de conducta  Imagen corporal negativa  Talla baja final  Clasificación:  Dependiente de gonadotropinas  Central  Independiente de gonadotropinas  Periférica  Isosexual  Heterosexual

 Activación prematura del hipotálamo  Cambios hormonales similares a los observados en la pubertad normal  Aumento de liberación pulsátil de LH (nocturna)  Aumento de respuesta de LH a GnRH  Elevación de esteroides sexuales gonadales circulantes PUBERTAD PRECOZ CENTRAL

 Indistinguible de pubertad normal  Signos físicos mismo orden de aparición  Estirón puberal hombres: estadio II-III  Hamartoma hipotalamico:  Existencia de factores troficos TGFa  Déficit de hormona de crecimiento  Hipotiroidismo primario  Maduración con perdida de consonancia  DIAGNOSTICO CLÍNICO

 Telarquia prematura aislada  Adrenarquia prematura  Menarquia prematura aislada DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

 Esteroides basales y tras estimulacion con GnRH  Gonadorelina (100mcg/m2 – 10 mcg) + medidas de LH y FSH  0, 15, 30, 45, 60 y 90 min  Mayor respuesta de LH que FSH (>0.6)  Diagnostico incierto: repetir 3-6 meses  Imagen  Orquidometro, ecografía  Neuroimagen DIAGNOSTICO

 Criterios: 1.Edad de inicio inferior a los 7 años en niñas y 8 años en niños 2.Edad ósea avanzada en mas de 2 años 3.Predicción de talla adulta inferior a 155cm, deterioro progresivo de ella o inferior en mas de 5cm a su talla genética 4.Rápida progresión de la pubertad 5.Talla baja genética  Control clinico  Semestral  Peso, velocidad de crecimiento, caracteres sexuales secundarios TRATAMIENTO

 Ovarios poliquisticos  Fertilidad???  Densidad osea?? COMPLICACIONES

 Desarrollo precoz de caracteres sexuales secundarios y aumento en secreción de esteroides sexuales sin que exista evidencia de secreción previa de gonadotropinas  No mediado por activación de SNC  Desarrollo de caracteres sexuales:  Isosexual  Heterosexual  Perdida en secuencia de aparición de caracteres sexuales PUBERTAD PRECOZ PERIFÉRICA

ALTERACIONES EN RECEPTOR DE LH

 Displasia fibrosa poliosistólica, lesiones cutáneas hiperpigmentadas melánicas, disfunciones endocrinas  Hipertiroidismo, nodulos tiroideos, exceso de hormona de crecimiento, hiperprolactinemia, hipercortisolismo, hiperparatiroidismo, raquitismo hipofosfatemico hiperfosfaturico, osteomalacia  Esporádico y aparición en ambos sexos, infrecuente en varones  Mutacion poscigotica, sobrevivencia de mosaicismos  Cromosoma 20q13.2  Actividad excesiva de señalizacion de AMPc SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT

 Pubertad precoz independiente de gonadotropinas limitada al varón  Alteración intratesticular de presentación familiar  Autosómica dominante  Mutación en el gen receptor de hormona luteinizante 2p21  Actividad autónoma de células de Leyding  Manifestaciones:  Sintomas 3-4 años, acne, crecimiento del vello, erecciones, cambios conductuales puberales, talla alta para su edad, tamaño testicular aumentado. TESTOTOXICOSIS

PATOLOGIA SUPRARRENAL

 Aparición de vello púbico y olor apocrino antes de los 8 años de edad en mujeres y 9 hombres  Mas frecuente en mujeres  Discreta aceleración del crecimiento, edad osea adelantada  Puede proceder al sindrome de ovario poliquistico PUBARQUIA PREMATURA

 Hipreplasia suprarrenal congénita  95% deficiencia de 21-hidroxilasa  Más frecuente en el varón  Aumento compensador de ACTH, virilizacion  Talla alta para edad, edad osea avanzada  Asignación incorrecta de sexo masculino  Dx: valores elevados de 17-OHP, testosterona; valores prepuberales LH y FSH  Tratamiento: hidrocortisona, 9-alfa fluorhidrocortisona DEFECTOS ENZIMATICOS SUPRARRENALES

 Producen habitualmente andrógenos  Pubertad precoz en niños y virilizacion en niñas  Secreción de andrógenos y estrógenos:  Pubertad precoz y ginecomastia en niños, pubertad precoz isosexual niñas  Palpación de masa abdominal, US  Elevacion de DHEAS  Tratamiento quirúrgico TUMORES SUPRARRENALES

TUMORES GONADALES SECRETORES DE ESTEROIDES SEXUALES

 1-2% tumores en niños  Presentación entre años  Asociados a ginecomastia  Tumores de células de Sertoli:  Bilaterales, signos mixtos de masculinización y feminización  Diagnostico:  Exploracion fisica, ecografia testicular  Tratamiento:  Quirurgico TUMORES TESTICULARES

 Quistes ováricos:  Dolor abdominal, masa abdominal, hallazgo en US  Episodios recurrentes de desarrollo mamario, sangrado vaginal  Niveles elevados de estradiol sérico, niveles bajos de gonadotropinas  Quistes mayores a 1cm  Tratamiento quirúrgico conservador QUISTES Y TUMORES OVÁRICOS

 Tumores ováricos:  1% canceres de infancia  Carcinoma embrionario: pubertad precoz  Gonadoblastoma: virilización  Tumores de la granulosa: productor de estrógenos y testosterona  Arrenoblastomas: sintomas rapidamente progresivos de virilizacion  Diagnostico: historia clinica, exploración fisica, US  TAC, RMN  Perfil hormonal??  Tratamiento:  Quirúrgico  Quimioterapia

 Producen PPP en varones  Estimulo de secreción de testosterona en células de Leyding  Limitado efecto de hCG en folículos ováricos  SNC  Germinoma y corioepitelioma  Otras situaciones  Hepatoblastoma, teraoma presacro y seminoma  Elevación de testosterona serica, hCG y a-fetoproteina  Tratamiento quirurgico o radioterapia. TUMORES PRODUCTORES DE HCG

OTRAS CAUSAS

 Mujeres:  Desarrollo mamario, sangrado vaginal, falta de aparición de vello pubiano y axilar, quistes ováricos  Hiperproduccion de estrógenos por quistes ováricos  Hombres:  Aumento de tamaño testicular, sin otros síntomas de virilización  Galactorrea e hiperprolactinemia  Teorías:  Sensibilización ovárica, aumento de aromatización HIPOTIROIDISMO

 Autosomico dominante, poco frecuente  Polipos hamartomatosos gastrointestinales, maculas melanociticas en mucosa oral, piel periorifical en manos y piel  Mutacion en gen STK11 19p13.3  Varones tumor de celulas de Sertoli  Mujeres: tumor ovarico de celulas de Sertoli SX PEUTZ JEGHERS

 Alteración en el receptor de cortisol  Falta de actividad glucotiroidea parcial  Niveles altos de cortisol y ACTH  Falta de supresión con dexametasona  Pubertad precoz  Isosexual varones  Heterosexual mujeres SÍNDROME DE RESISTENCIA PRIMARIA AL CORTISOL

 Aparición de signos de feminización o androgenización  Uso terapéutico  Exposición no intencionada  Causa difícil de demostrar ESTEROIDES EXÓGENOS

TRATAMIENTO DE PPP

 Tratamiento etiologico  Objetivos:  Tratar la alteración causal  Suprimir la función gonadal  Detener desarrollo de caracteres sexuales secundarios  Frenar maduración ósea acelerada  Preservar fertilidad  Efectos reversibles, escasa toxicidad, efectos secundarios menores

 Farmacos:  Tamoxifeno  Testolactona  Ketoconazol  Flutamida  Ihnibidores de aromatasa  Otros

PUBERTAD RETRASADA HIPOGONADISMOS

 Presentación:  Comienzo tardío de la pubertad  Pubertad no progresiva o detenida  Desarrollo incompleto de la pubertad  Pubertad regresiva  Definición:  Ausencia de cualquier signo de pubertad a la edad en que la ha iniciado el 97% de la población  Niños 14 años  Niñas 13 años

 Pubertad no progresiva o detenida  Ausencia de progresión de caracteres sexuales durante dos años  Desarrollo incompleto de la pubertad  Más de 5 años entre los primeros signos de pubertad y desarrollo genital completo o menarquia

1.Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo  Variante normal  Retraso madurativo 2.Hipogonadismo hipogonadotropo  Insuficiencia hipotálamo-hipofisiaria con secreción deficiente de gonadotropinas 3.Hipogonadismo hipergonadotropo  Insuficiencia gonadal primaria CLASIFICACIÓN

ETIOLOGÍA

 Causa mas frecuente de retraso puberal  Retraso del crecimiento lineal  Retraso de la edad ósea  Retraso de la pubertad  Antecedentes familiares frecuentes  Catch up espontáneo  77% antecedentes familiares  Observación clínica  Repetición de pruebas analíticas RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y EL DESARROLLO

 Fallo parcial o completo del desarrollo puberal  Etiología diversa  Congénito o adquirido  Primario o secundario  Permanente o transitorio HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO

 Deficiencia aislada de gonadotropinas  Cursa con anosmia o hiposmia  Sindrome de Kallmann  Sentido del olfato normal  Idiopático  Deficiencia combinada de gonadotropinas  Panhipopituitarismo  Defecto en desarrollo de SNC  Asociado a síndromes malformativos  Prader-Willi  Laurence-Moon-Bardet-Biedl HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO CONGÉNITO

Orgánico  Lesiones del SNC  Tumores extraselares  Histiocitosis  Lesiones inflamatorias postinfecciosas  Radioterapia craneal Funcional  Desnutrición crónica  Enfermedades crónicas  Trastornos hormonales  Ejercicio físico excesivo  Estrés  Trastornos del comportamiento alimentario HIPOGONADISMO ADQUIRIDO

 Perdida del retrocontrol negativo de las gonadotropinas HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO

 Fenotipo masculino  Afección a función endocrina y exocrina  Alteraciones de los cromosomas sexuales  Sindrome de Klineferter  Cariotipo 46 XX  Cariotipo 47 XYY  Alteraciones del cromosoma Y  Sin anomalías de los cromosomas sexuales  Síndromes de regresión testicular  Defectos enzimaticos de la biosíntesis de testosterona  Síndrome de insensibilidad a androgenos  Inactivación de los genes de gonadotropinas HIPERGONADISMO HIPERGONADOTROPO CONGENITO

 Fenotipo femenino  Disgenesia gonadal pura  XX  XY  Mutaciones de inactivación de los genes receptores de gonadotropinas  Déficit enzimático de la síntesis de estrógenos  Galactosemia  Ambos sexos  Síndromes polimalformativos

Masculino  Castración traumática o quirúrgica  Orquitis  Inmunosupresores  Quimioterapia  Radioterapia Femenino  Castración traumática o quirúrgica  Ooforitis autoinmunitaria  Quimioterapia  Radioterapia  Insuficiencia ovárica prematura idiopática HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPICO ADQUIRIDO

DIAGNOSTICO

 Inicio de protocolo de estudio:  Falta de desarrollo mamario años  Volumen testicular menor 4ml a los años  Falta de progresión de la pubertad  Evaluación clínica  Anamnesis, examen físico, estado nutricional, examen auxológico  Laboratorio  Analítica general, evaluación del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal, tests dinámicos, evaluación de otros ejes hormonales  Técnicas de imagen  Estudios genéticos ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

 Objetivos:  Desarrollo de caracteres sexuales secundarios  No daño psicológico y social  Acelerar el crecimiento  inducir estirón puberal, optimizar talla adulta  Asegurar libido y fertilidad normal  Conseguir fertilidad  Evitar riesgo cardiovascular  Adecuada masa ósea TRATAMIENTO

 Contacto personal  Historia familiar  Tratamiento hormonal corto  Enantato de testosterona mg/mes IM x 3-6m  Undecanotato testosterona 40mg/d  Etinilestradiol 5 mcg/d VO  Estrógenos conjugados 0.3 mg/d VO 3-6m  Reevaluación a los 6 meses RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y EL DESARROLLO

 Inducción y mantenimiento de caracteres sexuales secundarios  Testosterona  Intramuscular  Oral y sublingual  Tópica  Implantes  Estrógenos  Naturales y sintéticos  VO y transdérmica HIPOGONADISMO

 Inducción a la pubertad y de la fertilidad  Gonadotropinas exógenas  GnRH pulsátil