Cambios metabólicos y nutricionales en la vida intrauterina y sus consecuencias a largo plazo Cambios epigenéticos y su implicancia en enfermedades epidémicas crónicas no transmisibles (HTA, DIABETES TIPO 2, OBESIDAD) Prof. Méd. Alejandro Daín Especialista en Medicina Interna, Diabetes y Nutrición alejandrodainlerner@hotmail.com

¿PORQUE HABLAMOS DE CAMBIOS IU? ENFERMEDADES CRONICAS NO TRANSMISIBLES HTA DIABETES TIPO 2 OBESIDAD CANCER FISIOPATOGENIA: POLIGÉNICA + AMBIENTE

VEAMOS HACÍA ATRÁS EL CAMINO RECORRIDO ¿Cuándo comienza la predisposición? ¿Es solo influencia del ambiente? Algo previo durante la vida IU?

¿PODEMOS EXPLICAR TODO POR SOLO EL AUMENTO DE LA OFERTA METABOLICA? FAMILIA TIPO CAMBIOS NO GENICOS, CAMBIOS EPIGENÉTICOS Y IMPRONTA METABOLICA

GENETICA: regiones codificantes

La Epigenética se refiere a los cambios heredables en el ADN e histonas que no implican alteraciones en la secuencia de nucleótidos y modifican la estructura y condensación de la cromatina, por lo que afectan la expresión génica y el fenotipo. Las modificaciones epigenéticas son metilación del ADN 

Imprinting metabólico IU Metilación del DNA

Efectos de la metilación del DNA Antecedentes: Hijos de madres con Diabetes gestacional tienen mayor riesgo de presentar abortos, prematuridad, macrosomía al nacimiento. (Schwartz,1990; Hawdon, 2011) Hijos de madres previamente diabéticas presentan sobre todo macrosomías fetales. Barker 1993 demostró la asociación entre crecimiento fetal (marcador de nutrición fetal) y la aparición de complicaciones tardías metabólicas. Hijos de madres diabéticas tienen mayor predisposición a obesidad en la vida adulta

HIPOTESIS DE BARKER Debido a factores ambientales adversos durante la vida intrauterina habría mayor riesgo de problemas de salud. Sobre todo en etapas tempranas del desarrollo las alteraciones nutricionales incrementa el riesgo de enfermedades metabolicas. Estas enfermedades metabólicas (diabetes, obesidad, ECV) hoy se reconocen como IMPRINTING METABOLICO DEL DESARROLLO o simplemente como hipótesis de Barker. (Barker et al., 2002; Gillman, 2005; Gluckman et al., 2009).

CAMBIOS EPIGENETICOS EPIGENOMA: ES LA SUMA DE LAS MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS QUE GENERAN DESDE UN FENOTIPO CELULAR UN NUEVO SER. LA EPIGENÉTICA ES EL MECANISMO MAS PROBABLE A LA LUZ DE LOS NUEVOS AVANCES, POR EL CUAL EL AMBIENTE INTRAUTERINO DURANTE EL DESARROLLO FETAL, GENERA IMPLICANCIAS EN LOS PROCESOS DE SALUD Y ENFERMEDAD DEL RECIÉN NACIDO Y SUS CONSECUENCIAS.

EFECTOS EPIGENETICOS DE LA ALIMENTACION MATERNA EN ROEDORES Sobre alimentación materna y neonatal genera cambios en las concentraciones de POMC y de insulina cerebral Dietas restringidas en proteínas y ricas en HC y grasas saturadas en el embarazo genera metilación del DNA con aumento de la expresión de glucocorticoides y PPARα (PROGRAMACIÓN DE HTA) Dietas ricas en AGS presentan alteraciones cromosómicas fetales con teratogenia Dietas pobres en proteínas generan aumento de receptores de angiotensina adrenal

EFECTOS EPIGENÉTICOS DE LA MALNUTRICIÓN MATERNA EN HUMANOS SITUACIONES DE MAL NUTRICIÓN Y SOBRE NUTRICIÓN DURANTE EL DESARROLLO TEMPRANO METILACIÓN DE HORMONAS Y SEÑALES QUÍMICAS CON MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS EJ: LEPTINA (LEPTINODEFICIENCIA?) y aumento de la impresión de IGF2 (insulinorresistencia y macrosomía) Numerosos ejemplos con micronutrientes involucrados (HNFA4)

BMJ 1995

Teoría de Barker

PROGRAMACIÓN FETAL PROGRAMACIÓN: Se considera a la etapa intrauterina, neonatal y de la lactancia como periodos críticos del desarrollo. METABOLISMO: Las adaptaciones mas importantes ocurren ante la restricción De nutrientes. La respuesta a esta subnutrición es el catabolismo. El catabolismo ocurre optimizando los nutrientes en órganos vitales. Ante esta restricción calórica se modifican los flujos vasculares, aumentando al cerebro y disminuyendo hacia hígado, riñón y páncreas.

EPIDEMIOLOGIA DE LOS CAMBIOS EPIGENÉTICOS En países industrializados >20% de las mujeres son obesas y >10% desarrollan diabetes gestacional. La sobre nutrición fetal con glucosa, ácidos grasos libres y proteínas asociados a un cuadro de hiperinsulinismo juegan un papel fundamental a futuro en dos patologías: Obesidad Diabetes tipo 2

Ciclo epidémico de la enfermedad metabólica

La epidemia de diabetes: Proyecciones globales de la cantidad de personas con diabetes1* El problema de la diabetes es uno de los desafíos más grandes del siglo 21, tal como se puede apreciar en las proyecciones globales de la epidemia de diabetes. Aunque los datos que se demuestran aquí para la diabetes incluyan tanto a la diabetes tipo 1 como a la diabetes tipo 2,1 la diabetes tipo 2 representa entre un 85 y un 95% de los casos de diabetes en los países de ingreso alto y representa un porcentaje aún mayor en los países de ingreso medio y bajo.2 A nivel mundial, 366 millones de personas tenían diabetes en 2011, y se predice que esa cantidad aumentará a 552 millones de personas en el año 2030, lo que representa un aumento del 51%.1 Se espera un crecimiento del 59% en la región SACA, que está comprendida por Sudamérica y Centroamérica, en la cantidad de adultos con diabetes en 2030, lo que significa que habrá 40 millones de adultos con diabetes en el año 2030.1 Mientras tanto, se espera que en la región NAC, que incluye a México y el Caribe, haya 51 millones de adultos con diabetes en el año 2030, un 36% más que en el año 2011.1 Bibliografía International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 5th edition. 2011. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/regional-overviews. Consultada el 18 de abril de 2013. World Health Organization. Prevention of Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group. WHO Technical Report Series 844. Geneva: World Health Organization, 1994. ↑90% ↑22% ↑83% ↑36% ↑59% ↑69% ↑42% *Todos los casos de diabetes, incluyendo diabetes tipo 1 y tipo 2, en pacientes de entre 20 y 79 años de edad AFR = África; EUR = Europa; MENA = Medio Oriente, Norte de África; NAC = Norteamérica, Caribe; SACA = Sudamérica, Centroamérica; SEA = Sudeste Asiático; WP = Pacífico Oeste 1. IDF. Diabetes Atlas. 5th edition. 2011. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/regional-overviews. Consultada el 18 de abril de 2013.

LACTANCIA Y ALIMENTACIÓN EN LOS PRIMEROS 5 AÑOS DE VIDA

Resumen de las intervenciones Programación del embarazo Intervención nutricional de la madre obesa y subnutrida Compensación de micronutrientes Medicamentos “nutrigenómicos” Tratamiento oportuno y agresivo de la diabetes gestacional y pregestacional Tratamiento de las alteraciones lipídicas

Conclusión: Las variantes genéticas explican solo una parte de las causas de diabetes tipo 2 y obesidad. En cambio, las modulaciones del epigenoma fetal en mujeres gestantes con diabetes y/u obesidad, proveen una explicación para la transmisión intergeneracional no genética del fenotipo.

Bibliografía Pirola, L. et al. Epigenetic phenomena linked to diabetic complicationsNat. Rev. Endocrinol. 6, 665–675 (2010); published online 2 November 2010 Harald Lehnen, Epigenetics of gestational diabetes mellitus and offspring health: the time for action is in early stages of life. Molecular Human Reproduction, Vol.19, No.7 pp. 415–422, 2013 M.J. Edwards, Genetic selection of embryos that later develop the metabolic syndrome. Medical Hypotheses 78 (2012) 621–625 IDF. Diabetes Atlas. 5th edition. 2011. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/regional-overviews. Consultada el 18 de abril de 2013. Del Prato S. Diabetalogia. 2009;52:1219-1226. Silvia Sookoian Epigenetics of Insulin Resistance: An Emerging Field in Translational Medicine. Current Diabetes Reports April 2013, Volume 13, Issue 2, pp 229-237

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