Dra. Gabriela Vargas Serna Terapia Combinada: Estatinas + Ezetimiba ¿ofrece los mismos beneficios que las estatinas solas? Dra. Gabriela Vargas Serna Colombia, 20 Marzo 2010

Agenda Introducción. Estudio ENHANCE. IMPROVE-IT. Estudios sin efectos clínicos satisfactorios. Estudios con efectos clínicos satisfactorios. Conclusiones.

Introducción

Multiple Risk Factor Intervention Trial Introducción El estudio de Framingham Primer estudio longitudinal de una cohorte para analizar posibles FRCV Inicio: Massachusetts 1948. Continúa desarrollándose. Participación: miles de personas. “ Correlación positiva entre los niveles de colesterol sérico y la morbilidad coronaria” El estudio MRFIT Multiple Risk Factor Intervention Trial Más de 350,000 personas. 35 a 57 años de edad. Durante 12 años. Desde 1973 “Había una relación continua entre aumento del colesterol y mortalidad coronaria” JAMA, 1982; 248:1465-77. April 2005, Vol 95, No. 4. American Journal of Public Health.

Introducción Prevención Secundaria: Diversos ensayos han demostrado la importancia de disminuir el colesterol en: Prevención Secundaria: CARE: Cholesterol and Recurrent Event. LIPID: The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease. 4S: Scandinavian Simvastatin Survival Study. HPS: Heart Protection Study. Prevención Primaria: AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. WOSCOPS: West of Scotland Coronary Prevention Study. HPS: Heart Protection Study. ASCOT: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. CARDS: Collaborative Atorvastatin Diabetes Study. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339: 1349-57 Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: 1383-9. Heart Protection Study Collaborative Group (HPS). Lancet. 2003 Jun 14;361: 2005-16. Results of AFCAPS/TexCAPS.JAMA 1998;279:1615-22. Estudio ASCOT Lancet 2003;361:1149-1158 Estudio CARDS Lancet 2004;364:685-696

(En personas de bajo riesgo) Introducción Tratamiento con estatinas En Prevención Secundaria (Síndrome Coronario Agudo) Tratamiento temprano. A altas dosis. Reduce rápida y efectivamente la morbimortalidad CV. PROVE IT: Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. MIRACL: Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. En prevención primaria (En personas de bajo riesgo) Sigue en discusión. Debido al gran número que debe ser tratado para demostrar beneficio. NNT: Número de personas que se requiere tratar para demostrar beneficio. Estudio PROVE IT J Am Coll Cardiol 2005;46:1405-1410 Estudio MIRACL JAMA 2001;285:1711-1718

Idealmente debe demostrarse en estudios con Introducción El Beneficio Idealmente debe demostrarse en estudios con metas finales duras: Morbilidad cardiovascular Mortalidad cardiovascular Algunos estudios utilizan metas substitutas o vicariantes (“surrogate”): Cambios fìsicos estructurales. Medidas de laboratorio

Introducción El Beneficio Metas Substitutas o Vicariantes (“surrogate”) Cambios físicos estructurales Modificaciones en el grosor íntima/media de la carótida (cIMT): Su aumento está paralelamente relacionado con eventos coronarios. METEOR: Measuring Effects on intima media Tickness an Evluation Of Rosuvastatin. Cambios en el volumen de placas coronarias: Mediante el método de ultrasonido intracoronario- IVUS. ASTEROID: A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatn On intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden. Medidas de laboratorio Lípidos sanguíneos. Proteína C reactiva de alta sensibilidad. REVERSAL: Reversing Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering. Se asume que estas metas, reflejan cambios significativos clínicos, pero no tienen el valor de las de morbilidad y mortalidad cardiovascular Salonen R. Risk Factor for Commonly Assessed Carotid Atherosclerosis 1991 Estudio METEOR JAMA 2007;297:1344-1353. Estudio ASTEROID JAMA 2006;295:1556-1565 Estudio REVERSAL N Engl J Med 2005;352:29-38

Introducción Estudio ASAP (2001) 300 pacientes con: 1.- Hipercolesterolemia Familiar Heterozigota (HFH) y 2.- Aumento del cIMT Demostró que la atorvastatina (ATV 80mg) tenía mayor capacidad que la simvastatina (SMV40mg) en reducir el grosor del cIMT Estudio ASAP Lancet 2001;357:577-581

Introducción Ezetimiba (EZT) Bloquea parcialmente la absorción del colesterol a nivel intestinal Su asociación con estatinas demostró: Ser una combinación que disminuye el colesterol más que sus componentes por separado Esta asociación está basada en el concepto de cuanto más bajemos el colesterol, mejor para el paciente “The lower the better” Estudio ASAP Lancet 2001;357:577-581

Introducción NCEP LDL < 70 Aprobó que la cifra de LDL-C debe ser En Julio de 2004 el NCEP ATPIII Aprobó que la cifra de LDL-C debe ser < 70 mg/dl, en lugar de 100, para pacientes de muy alto riesgo CV como los diabéticos

1.- La hepática: con las estatinas 2.- La intestinal: con la ezetimiba Introducción NCEP LDL < 70 Para lograrlo se hizo necesaria la doble inhibición de las dos fuentes del colesterol 1.- La hepática: con las estatinas y 2.- La intestinal: con la ezetimiba

Introducción Para ver la efectividad de la combinación: Se diseñó un estudio semejante al ASAP con el doble de pacientes con HFH “Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia” (ENHANCE) La meta final fue una meta sustituta: cIMT Estudio ASAP Lancet 2001;357:577-581

Estudio ENHANCE

Estudio ENHANCE Sabemos que la EZT reduce los niveles de cLDL cuando se agrega a un tratamiento con estatinas. Pero se desconoce el efecto de EZT sobre la progresión de la enfermedad ateroesclerótica. Estudio ENHANCE N Engl J Med 2008;358:1431-1443

Estudios que demostraron detener y producir regresión del cIMT Estudio ENHANCE Estudios que demostraron detener y producir regresión del cIMT Estudio LIPID pediátrico : Pravastatina 20-40mg/día vs placebo Estudio ASAP: Atorvastatina 80mg/día vs Simvastatina 40mg/día El siguiente paso era demostrar si la adición de EZT a un tratamiento con estatinas tenía un efecto potenciador de ese beneficio Estudio LIPID (pedatric) JAMA 2004;292(3):331-337

Se randomizaron 720 pacientes con: Estudio ENHANCE Se randomizaron 720 pacientes con: Hipercolesterolemia Familiar Heterozigota (HFH). LDL colesterol > 210 mg/dL. Tratamiento con Simvastatina 80 mg/día. O a la combinación de Simvastatina 80mg con EZT 10mg. Estudio doble ciego. 24 meses de duración. Edad promedio: 46 años (30-75). Aproximadamente la mitad de cada género. Fumaban: 29%. IMC Δ: 27.

Estudio ENHANCE La prevalencia de otros factores de riesgo fue muy baja tanto en el grupo de SMV como en el grupo de la combinación Diabetes Mellitus: 1 vs 2% HTA controlada: 14 vs 19% IMA previo: 7 vs 4% Ya recibían estatinas: 82% vs 80%

Estudio ENHANCE Reducción del cLDL a los 24 meses Grupo de simvastatina: 318 ± 66 mg/dL a 193 ± 60 mg/dL (-39.1 ±0.9%). Grupo de la combinación: 319 ± 65 mg/dL a 141 ± 53 mg/dL (-55.6±0.9%). Diferencia significativa entre ambos grupos: 16.5% (p<0.01)

Estudio ENHANCE Reducción de triglicéridos a los 24 meses Simvastatina vs combinación: -23.2% vs -29.8% (p<0.01) Reducción de apo B a los 24 meses Simvastatina vs combinación: -33.1% vs -46.7% (p <0.01) El efecto de aumento sobre Apo A1 fue semejante en ambos grupos: 6.9% vs 6.3% (p=0.56)

Estudio ENHANCE Reducción de PCR de alta sensibilidad a los 24 meses Grupo de simvastatina: 1.7 a 1.2 mg/L. Grupo de la combinación: 1.7 a 0.9 mg/L. La diferencia fue de una reducción adicional de 26% (p<0.01) con la combinación

Estudio ENHANCE Reducción del cIMT a los 24 meses La diferencia El cIMT del grupo de simvastatina : Basal: 0.70± 0.13 mm. 24 meses: 0.70± 0.14mm. El cIMT de la combinación: Basal: 0.69 ± 0.13mm 24 meses: 0.71 ±0.15 mm. La diferencia Del grupo SMV: 0.0058 ± 0.0037mm. De la combinación: 0.0111 ± 0.0038mm. (p= 0.29) Los valores de ambos grupos estuvieron dentro del rango normal del grosor de cIMT No se encontraron diferencias significativas en las medidas del cIMT a los 24 meses vs los valores basales

Estudio ENHANCE Seguridad Ambos regímenes fueron bien tolerados. No hubo aumento de las enzimas hepáticas con la combinación.

Estudio ENHANCE Explicaciones para la ausencia del cambio de grosor de cIMT según el Dr. John Kastelein (PI) A pesar de la significativa mayor disminución de cLDL y PCR obtenida por la combinación PRIMERO CRITICA: La técnica de ultrasonido empleada no fue lo suficientemente precisa para reflejar cambios en la carga ateroesclerótica. EXPLICACIÓN: Sustentó la calidad de las mediciones con diferentes coeficientes de correlación indicando que la técnica si fue lo suficientemente buena.

Estudio ENHANCE Explicaciones para la ausencia del cambio de grosor de cIMT según el Dr. John Kastelein (PI) A pesar de la significativa mayor disminución de cLDL y PCR obtenida por la combinación SEGUNDO CRITICA: EZT carece de beneficios vasculares a pesar de las reducciones del cLDL y PCR. EXPLICACIÓN: Kastelein presentó un estudio del 2005 en el que EZT no demostraba capacidad de mejorar vasodilatación dependiente de flujo como si lo hacía la SMV. Circulation 2005;111(18):2280-2281

Estudio ENHANCE Explicaciones para la ausencia del cambio de grosor de cIMT según el Dr. John Kastelein (PI) A pesar de la significativa mayor disminución de cLDL y PCR obtenida por la combinación TERCERO CRITICA: La población estudiada debido al tratamiento previo con estatinas, tenía un riesgo muy bajo y cIMT normal como para detectar cambios. EXPLICACIÓN: El tratamiento de la HFH había sufrido profundos cambios, los que se reflejaban en el hallazgo de medidas normales del cIMT.

Estudio ENHANCE Subgrupo sin estatinas 68 pacientes no habían recibido estatinas previamente (19%) No se obtuvo beneficio con la terapia combinada. Número pequeño como para obtener conclusiones. Editorial N Engl J Med 2008;358:1504-1507

Comentarios al diseño del estudio Estudio ENHANCE Comentarios al diseño del estudio Es un estudio pequeño con poco poder estadístico. Los pacientes padecen un proceso poco común HFH (0.2% de la población). Las metas finales fueron substitutas: cIMT, LDL y PCR. Los resultados no pueden ser tomados como referentes de tratamiento de las dislipidemias

Comentarios al diseño del estudio Era un grupo de muy bajo riesgo Estudio ENHANCE Comentarios al diseño del estudio La mayoría de los pacientes ya recibían estatinas, lo que explicaría por qué: La mayoría tuvo PCR en valores bajos. cIMT dentro de valores normales. Ausencia de enfermedad carotídea. Sólo el 7% vs 4% había tenido un IMA. Era un grupo de muy bajo riesgo

Comentarios al diseño del estudio Estudio ENHANCE Comentarios al diseño del estudio Comparándolo con el estudio ASAP Los pacientes también tenían HFH. Pero, la mayoría no había sido tratada con estatinas. Presentaban engrosamiento del cIMT. 30% ya había tenido un IMA.

Estudio ENHANCE Comentarios al diseño del estudio La reducción del cLDL obtenida en el estudio fue insuficiente para obtener regresión de la placa Estudios previos señalan que para ver regresión de placas el tratamiento debe ser mayor a dos años. Este estudio se detuvo a los 24 meses

Consecuencias del estudio Estudio ENHANCE Consecuencias del estudio Este estudio ha permitido que se cuestione el beneficio de la EZT como droga de primera línea en el tratamiento de las dislipidemias Aún no hay estudios clínicos con metas duras que demuestren que la reducción del colesterol por EZT conlleven a una disminución de la morbimortalidad cardiovascular

Consecuencias del estudio Estudio ENHANCE Consecuencias del estudio

Consecuencias del estudio ENHANCE Estudio doble ciego de sujetos con Sindrome Coronario Agudo. Enrolamiento estimado: 18000 Fecha de inicio: Octubre 2005 Fecha de término: Junio 2013 Como la tasa de eventos es muy baja, a pesar de ser pacientes con síndrome coronario reciente, su duración ha sido prolongada

Primer objetivo Beneficio clínico Evaluar el beneficio clínico de EZT/SMV 10/40 vs SMV 40 Si la respuesta de cLDL es inadecuada en cualquiera de los brazos: SMV puede ser incrementada a 80 mg Beneficio clínico Reducción del riesgo en la ocurrencia de la meta final: muerte cardiovascular, mayores eventos coronarios y stroke

Estudios sin efectos clínicos satisfactorios

Estudios sin efectos clínicos satisfactorios TRH en mujeres post menopáusicas o la droga Torcetrapib: Bajan el cLDL Elevan el cHDL Pero con resultados clínicos negativos Torcetrapib: inhibe la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP). La CETP es una glicoproteína que facilita la transferencia de ésteres de colesterol de cHDL a lipoproteínas que contienen apoB. Las personas con deficiencia de CETP por un defecto del gen que la produce, presentan niveles marcadamente elevados en plasma de cHDL y apo A1, lo que llevó al concepto de que la inhibición del CETP podría incrementar los niveles de cHDL. Desarrollo de la droga: 1990, se dio a un humano en 1999. Producción en gran escala en Irlanda 2005. Estudio Fase III: 15 000pacientes coronarios: 82 de los 7.500 que habían tomado una combinación de torcetrapib y ATV fallecieron (1,1%) vs los 51 de los restantes 7.500 que tomaron ATV (0,7 %). El riesgo de fallecimiento por torcetrapib tuvo una p=0,007. Si hubiesen sido 80 pacientes, la significación estadística se hubiera quedado en 0,011 y el estudio no se hubiese paralizado. (Nov 2006)

Efecto positivo sobre cHDL y triglicéridos: Estudios sin efectos clínicos satisfactorios Efecto positivo sobre cHDL y triglicéridos: Estudio BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) Prevención de Infarto con Bezafibrato En pacientes coronarios: reducción de sólo 9.4% de eventos coronarios Estudio FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) Intervención con Fenofibrato y Reducción de Eventos en la Diabetes El fenofibrato no redujo de manera significativa el riesgo de eventos primarios Sin efectos clínicos satisfactorios Estudio BIP Circulation 2000;102:21-27 Estudio FIELD Lancet 2005;366:1849-1861

Estudios con efectos clínicos satisfactorios

Estudios con efectos clínicos satisfactorios Estudio JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) Realizado en Japón Estatinas vs estatinas + Omega 3 Pequeñas diferencias en los triglicéridos produjeron importante beneficio clínico en el subgrupo de prevención secundaria Estudio JELIS Lancet 2007;369:1062-1063 Efectos del ácido eicosapentaenoico (EPA) en la incidencia de eventos cardiovasculares graves en pacientes hipercolesterolémicos: el estudio JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study). Estrato de prevención primaria (n = 14.981) y de prevención secundaria (n = 3.664). El estudio se diseñó sobre la hipótesis de que el tratamiento con EPA altamente purificados(> 98%) en dosis de 1.800 mg/diarios, asociado al tratamiento con estatinas, sería más efectivo que el tratamiento aislado con estatinas para prevenir la tasa de eventos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos. Seguimiento medio de 4,6 ± 1,1 años Los beneficios del tratamiento con EPA fueron máximos en el estrato de prevención secundaria (el 8,7 frente a 10,7% de eventos entre los grupos; HR = 0,81; IC del 95%, 0,657-0,998; p = 0,0476),

Estudio SANDS Estudios con efectos clínicos satisfactorios (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) Estudio para Detener la Aterosclerosis en los Diabéticos Nativos Se compararon dos metas diferentes en lugar de comparar dos regímenes de tratamiento con medicamentos diferentes “No importan mucho los medios utilizados para lograr que se bajen lo máximo posible los niveles de LDL y de no-HDL, lo importante es lograrlo” Estudio SANDS JAMA 2008;299(14):1678-1689 Fleg JL, Mete M, Howard BV, et al. Efecto de las estatinas solas versus las estatinas más ezetimibe en la arteroesclerosis de las carótidas en la diabetes tipo 2. J Am Coll Cardiol 2008.

Estudio SANDS Estudios con efectos clínicos satisfactorios (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) Estudio para Detener la Aterosclerosis en los Diabéticos Nativos Indios nativos norteamericanos con DM, HTA y dislipidemia fueron randomizados Niveles intensivos de PAs <115 mmHg y cLDL< 70mg/dL vs Niveles standard con PAs < 130 mmHg y LDL de <100 mg/dL. En el grupo de niveles standard: 204 pacientes Sólo estatinas El cIMT progresó (-0.012 vs + 0.038mm, p<0.001) En el grupo de niveles intensivos: 223 pacientes Sólo estatinas (154) Combinación (69) Regresión del cIMT comparado con el basal Estudio SANDS JAMA 2008;299(14):1678-1689 Fleg JL, Mete M, Howard BV, et al. Efecto de las estatinas solas versus las estatinas más ezetimibe en la arteroesclerosis de las carótidas en la diabetes tipo 2. J Am Coll Cardiol 2008.

Estudios con efectos clínicos satisfactorios ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL Treatment Strategies Extended Release Niacina or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness En este estudio se ponen a prueba dos de las estrategias más utilizadas: Una reducción aún más intensa del cLDL utilizando ezetimiba . Un incremento del cHDL mediante niacina. Los pacientes tratados con estatinas, aunque en menor medida, también sufren de eventos cardiovasculares, por ello, se habla de tratar el riesgo CV residual

Estudios con efectos clínicos satisfactorios ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL Treatment Strategies Extended Release Niacina or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness Objetivo primario Cambios en el cIMT luego de 14 meses de tratamiento Obetivos secundarios Cambios en el perfil lipídico. Eventos CV. Efectos secundarios de la medicación. Y la calidad de vida.

Estudios con efectos clínicos satisfactorios completando el estudio ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL Treatment Strategies Extended Release Niacina or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness 363 pacientes ≥30 años Con enfermedad coronaria o vascular conocida (279). O equivalente de riesgo (DM, riesgo Framingham o escala de calcio coronario). Previamente tratados con estatinas (95%) LDL<100 mg/dl. HDL<50 mg/dl en varones y 55 mg/dl en mujeres. Dosis de EZT: 10 mg/día. Dosis objetivo de niacina : 2 g/día por la noche. Characteristic Ezetimibe (N = 111) Niacin (N = 97) P Value El estudio fue interrumpido antes de su finalización en base a la eficacia encontrada, completando el estudio 208 pacientes

Estudios con efectos clínicos satisfactorios ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL Treatment Strategies Extended Release Niacina or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness Grupo tratado con ezetimiba Mayor descenso del cLDL comparado con el grupo de niacina Pero los eventos cardiovasculares fueron superiores: 9 (5%) vs 2 (1%); p=0,04 Relación paradógica inversa: Mayores descensos de cLDL se asociaron a un mayor incremento del cIMT

Estudios con efectos clínicos satisfactorios ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL Treatment Strategies Extended Release Niacina or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness Grupo tratado con niacina Mayor incremento del cHDL, sin cambios en los triglicéridos. Mayor reducción en el cIMT tanto a los 8 como a los 14 meses (p=0,003). Mayores efectos secundarios: enrojecimiento cutáneo. Los resultados son favorables a la utilización del ácido nicotinico como complemento al tratamiento con estatinas para reducir el riesgo CV, mostrando una superioridad en la reducción del cIMT y en la aparición de eventos CV.

Conclusiones

Conclusiones La EZT es una opción razonable para pacientes que no alcanzan la meta terapéutica de cLDL utilizando estatinas: A dosis altas. Que no las toleran. O las toleran sólo a dosis bajas.

Conclusiones El cLDL, ¿cuanto más bajo mejor? El estudio ARBITER plantea nuevas dudas sobre el uso de EZT y hace que nos preguntemos: El cLDL, ¿cuanto más bajo mejor?

Conclusiones Sí, pero únicamente si bajamos el cLDL con estatinas A la espera de estudios con EZT para la evaluación de eventos CV, la respuesta sería: Sí, pero únicamente si bajamos el cLDL con estatinas

Conclusiones Mientras esperamos nueva información, se recomienda seguir con las indicaciones del American College of Cardiology: No debemos tomar decisiones clínicas importantes en base al estudio ENHANCE. Es un estudio de imágenes y no de metas duras clínicas.

La ezetimiba se necesita para alcanzar la meta Conclusiones No olvidemos que en el Estudio SANDS (427) la regresión observada en el cIMT ocurrió en los pacientes que alcanzaron la meta (niveles agresivos) con un tratamiento: Sólo con estatinas. o Terapia combinada: estatinas y EZT. La La ezetimiba se necesita para alcanzar la meta