Santiago Grau Cerrato Servicio de Farmacia Hospital del Mar. IMAS

Criterios de evaluación en la selección de antimicrobianos

1 - Ensayos clínicos con antibióticos

Eficacia Respuesta clínica en la población microbiológicamente evaluable Respuesta microbiológica a nivel del paciente Respuesta microbiológica a nivel de patógeno Tasas de respuesta clínica por patógeno basal

Eficacia Tasas de respuesta para pacientes con infecciones monomicrobianas e infecciones polimicrobianas Respuesta global definida como combinación de la respuesta clínica y la respuesta microbiológica a nivel de paciente

Eficacia Tasas de respuesta por patógeno basal y valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) Datos de sensibilidad del patógeno

Respuesta clínica Curación Mejoría Fracaso Indeterminada

Respuesta clínica Curación Remisión completa de todos los signos y síntomas clínicos de la infección sin la aparación de nuevos signos o síntomas asociados a la infección original

Respuesta clínica Mejoría El paciente no está curado pero existe una remisión o reducción de la mayor parte de los signos y síntomas clínicos de la infección. No se ha desarrollado ningún signo nuevo o ningún signo ha empeorado, asociado a la infección original

Respuesta clínica Fracaso Sin remisión o reducción de la mayor parte de signos y síntomas clínicos de la infección Empeoramiento de uno o varios de los signos y síntomas clínicos de la infección Nuevos signos o síntomas clínicos de la infección

Respuesta clínica Fracaso El paciente requiere otro tratamiento antimicrobiano como consecuencia de la falta de mejoría o el empeoramiento de la infección Muerte debida a la progresión de la infección El paciente requiere más de un número determinado de días para el tratamiento de la infección con el antimicrobiano en investigación

Respuesta clínica Fracaso El paciente no ha sido capaz de completar un ciclo suficiente de tratamiento debido a un efecto adverso relacionado con el antibimicrobiano objeto de investigación

Respuesta clínica Fracaso Ejemplo: infección quirúrgica El paciente precisó de otro procedimiento quirúrgico posterior al basal utilizado para curar la infección El paciente precisó de un tratamiento antimicrobiano adicional para el tratamiento de la herida quirúrgica

Respuesta clínica Fracaso Habitualmente se establece un número mínimo de dosis de antimicrobiano para la consideración de fracaso (2 días de tratamiento)

Respuesta clínica Indeterminado Incapacidad de valorar la respuesta del paciente debido a una serie de situaciones

Respuesta clínica Indeterminado Pérdida de seguimiento del paciente o no se obtiene información Muerte por cualquier causa aparte de la infección en estudio Afección/infección concomitante significativa que impide la valoración de la respuesta

Respuesta microbiológica Erradicación Presunción de erradicación Persistencia Presunción de persistencia Indeterminada ?

Respuesta microbiológica Erradicación No se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre

Respuesta microbiológica Presunción de erradicación No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de curación o mejoría

Respuesta microbiológica Persistencia Se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre

Respuesta microbiológica Presunción de persistencia No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de fracaso

Respuesta microbiológica Indeterminada No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica es indeterminada

Respuesta microbiológica Valoración de la superinfección Las nuevas bacterias grampositivas o gramnegativas aisladas en la evaluación de visita de final de tratamiento o en la visita de confirmación de la remisión

Valoración de la respuesta global Combinación de la respuesta clínica y respuesta microbiológica Éxito Indeterminado Fracaso

Valoración de la respuesta global Éxito Éxito clínico (curación o mejoría) y éxito microbiológico (erradicación o presunción de erradicación) a nivel de paciente

Valoración de la respuesta global Indeterminado Pacientes cuya respuesta clínica y microbiológica a nivel de paciente sean indeterminadas o Pacientes cuya respuesta clínica sea indeterminada y la respuesta microbiológica a nivel de paciente sea erradicación o presunción de erradicación

Valoración de la respuesta global Fracaso Todas las demás combinaciones de respuesta clínica y respuesta microbiológica a nivel de paciente

2 – Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad Impacto sobre el proceso de selección

2 – Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad Mapa epidemiológico global Mapa epidemiológico del propio hospital Mapa epidemiológico de un servicio médico en concreto

Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad Esencial para el proceso de selección de nuevos antimicrobianos

Actividad microbiológica “in vitro” Muy importante Sin embargo, la utilización de un antimicrobiano en la práctica clínica depende de múltiples factores adicionales

AUIC

Farmacocinética/farmacodinamia Actividad tiempo dependiente Betalactámicos Glucopéptidos Oxazolidinonas

Farmacocinética/farmacodinamia T > CMI debe oscilar entre 50 y 60% Alcanzar el 100% en pacientes inmunodeprimidos Ligero aumento de la eficacia cuando las concentraciones superan 4-5 veces la CMI Mouton JW, et al. J Antimicrob Chemother 1996; 38:5-15 Craig WA. Clin Infect Dis 1998; 26:1-10

Farmacocinética/farmacodinamia Evitar Cmin por debajo de la CMI durante periodos prolongados Riesgo de recrecimiento bacteriano Riesgo de selección de cepas resistentes MacKenzie FM, et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32:519-37

Farmacocinética/farmacodinamia Actividad concentración dependiente Aminoglucósidos Fluroquinolonas Índices predictores de eficacia Cmax/CMI AUC0-24/CMI

Farmacocinética/farmacodinamia AUC0-24/CMI (fluoroquinolonas) 100-125 para microorganismos gramnegativos 30-40 para microorganismos grampositivos Schentag JJ. Clin Infect Dis 2000; 31(suppl 2):S40-4. Ambrose PG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2793-7

Farmacocinética/farmacodinamia Cmax/CMI 10-12 Efecto postantibiótico prolongado (Cmin bajas al final del intervalo de administración) Preston Sl, et al. JAMA 1998;279:125-9 Burgess DS. Chest 1999;115 (Suppl 3):19S-23

Características a considerar según el tipo de paciente Administración de betalactámicos en perfusión continua En general, falta evidencia que demuestre la superioridad de la perfusión continua

Características a considerar según el tipo de paciente Estudio de cohortes retrospectivo en pacientes con infección por P. aeruginosa P/T en infusión intermitente frente a P/T en perfusión de 4h Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63

Características a considerar según el tipo de paciente 194 pacientes 102 en perfusión continua frente a 92 en perfusión intermitente Sin diferencias en características clínicas basales Pacientes con APACHE > 17 menor mortalidad a los 14 días (12,2% vs 31,6%, 0=0.04 Menor estancia hospitalaria (21 días vs 38, p=0.02) Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63

Características a considerar según el tipo de paciente La correcta aplicación de los índices PK/PD puede mejorar el uso apropiado de los antimicrobianos Sin embargo, esta condición puede no ser suficiente si únicamente se garantizan niveles óptimos en plasma y no en el lugar de la infección Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63

Características a considerar según el tipo de paciente Pea F, et al. Clin Infect Dis 2006; 42:1764-71

La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente 6003 aislamientos de S. aureus en USA (2000-2004) Ninguna cepa resistente 1 cepa con resistencia intermedia (CMI 8mcg/mL) Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44:3883-6

La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente CMI < 0.5 mcg/mL 1 mcg/mL > 2mcg/mL 2000 79,9% 19,9% 0,2% 2004 28,8% 70,4% 0,4% Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44:3883-6

Cmax/CIM y vancomicina Estudio prospectivo de cohortes Adultos con infección por SARM Respuesta clínica, nefrotoxicidad y mortalidad Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44

Cmax/CIM y vancomicina 2 grupos de pacientes Aislamientos con CIM > 2 mcg/mL frente a CIM < 2 mcg/mL Para el análisis de nefrotoxicidad: grupo Cmin >15 mcg/mL frente a Cmin > 15 mcg/mL Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44

Cmax/CIM y vancomicina 95 pacientes, 51 (54%) con SARM con CIM elevadas (neumonías y bacteriemias) Menor respuesta al final del tratamiento: 24/39 (62%) frente a 34/40 (85%); P = 0.02 Mortalidad relacionada con la infección: 11/51 (24%) vs 4/44 (10%); P=0.16 Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44

Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15 CIM vancomicina Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Estableció los puntos de corte para vancomicina hace más de 20 años (difusión en disco) Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15

CIM vancomicina En 2006 S. aureus sensibles Desde < 4 µg/mL a < 2 µg/mL S. aureus sensibilidad intermedia Desde < 8-16 µg/mL a < 4-8 µg/mL S. aureus resistente Desde De > 32 µg/mL a > 16 µg/mL Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15

CIM vancomicina Esta decisión es consecuencia de datos clínicos y microbiológicos que indican que la presencia de S. aureus en las infecciones tiene menos posibilidad de responder al tratamiento con vancomicina cuando las CIM tienen valores > 4 µg/mL Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15

vancomicina Mohr JF, et al. Clin Infec Dis 2007;(15 junio) Es necesario optimizar el uso de este antibiótico (infecciones por SARM) Valorar resistencias Mejorar la identificación de cepas que no responden a las dosis convencionales Uso de dosis de carga ¿? Mejor conocimiento índices PK/PD Posiblemente, mediante estas estrategias podría recuperarse este antibiótico Mohr JF, et al. Clin Infec Dis 2007;(15 junio)

Bactericidas vs bacteriostáticos No existen antibióticos que puedan categorizarse totalmente en uno de estos grupos

Bactericidas vs bacteriostáticos Inóculo bacteriano

Bactericidas vs bacteriostáticos La definición se ajusta más a criterios de laboratorio En clínica frecuentemente el tipo de actividad no puede diferenciarse

Bactericidas vs bacteriostáticos La superioridad de unos sobre otros tiene poca relevancia clínica en el tratamiento de la mayoría de infecciones

Bactericidas vs bacteriostáticos Endocarditis Meningitis Osteomielitis Neutropenia Pankey GA, et al. Clin Infect Dis 2004; 38:864-70

Bactericidas vs bacteriostáticos Inconvenientes derivados de la liberación de endotoxinas en infecciones del SNC en niños Gramnegativos S. pneumoniae Cloranfenicol es muy lítico frente a S. pneumoniae y puede ocasionar una marcada reacción inflamatoria Friedland IR, et al. Lancet 1992; 339:405-8 Quagliarello V, et al. N Engl J Med 1992; 327:864-72

Bactericidas vs bacteriostáticos Clindamicina se considera de elección en el tratamiento del shock tóxico por estreptococos y estafilococos Rusell NE, et al. Ann Pharmacother 2000; 34:936-9

Resistencia bacteriana Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) Staphylococcus epidermidis o Staphylococcus coagulasa negativo (SCN) resistente a meticilina S. pneumoniae resistente a penicilina Pseudomonas aeruginosa Enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEEs) Enterococos Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia

Resistencia antimicrobiana En España no existen organismos públicos responsables de elaborar un registro de patógenos multirresistentes Información provinente de estudios epidemiológicos realizados por grupos de trabajo de sociedades científicas (SEIMC) Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en España (EPINE) Estudio Nacional de Vigilancia de Infección Nosocomial adquirida en la UCI (ENVIN-UCI)

Resistencia bacteriana La investigación actual no va dirigida hacia el desarrollo de nuevas moléculas activas frente a la mayoría de microorganismos multirresistentes Se ha tenido que recurrir a la recuperación de moléculas ya desechadas para poder paliar este déficit Colistina, fosfomicina

Recomendaciones de los paneles de expertos Panel seleccionado por sociedades científicas relacionadas con enfermedades infecciosas SEIMC SEQ

Recomendaciones de los paneles de expertos Amplia revisión de la literatura sobre Epidemiología Patogénesis Bacteriología Tratamiento antimicrobianio

Recomendaciones de los paneles de expertos Las recomendaciones se basan en la evidencia que las sustenta Clasificación del grado de recomendación

Recomendaciones de los paneles de expertos Gran esfuerzo y dedicación Publicación en revistas de prestigio Difícilmente se acompañan de campañas organizadas para su implantación en la práctica clínica

Recomendaciones de los paneles de expertos Su impacto se ha valorado a través de encuestas de opinión limitadas a grupos más o menos representativos o en experiencias en hospitales o servicios

Recomendaciones de los paneles de expertos Existen publicaciones que critican aspectos concretos de las primeras guías de práctica clínica, lo que ha permitido mejorar las recomendaciones actuales Niederman MS, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1730-54 Fiel S. Chest 2001;119 (suppl 2):412-8

Guías de práctica clínica Existe la falsa creencia que todos los protocolos garantizan una buena adhesión Se han descrito experiencias sobre el por qué del no cumplimiento de los protocolos y de las guías terapéuticas Cabana MD, et al. JAMA 1999;282:1458-65

Guías de práctica clínica Estudio de grupos, randomizado en 6 hospitales alemanes Adherencia a un protocolo que incluía recomendaciones diagnóstico-terapéuticas 1906 pacientes con NAC o exacerbación EPOC Adherencia a los protocolos ATB: desde 50,3% hasta 64,3% (OR:2,63; IC95% 1,57-4,42; p=0.0008) Schouten JA, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:931-41

Guías de práctica clínica ITU publicadas por IDSA en 1999 Estudio de hábitos de prescripción ambulatorios en el tratamiento de ITU en mujeres > 18 años 2339 casos de ITU no complicada A pesar de las recomendaciones de la IDSA no cambió el tipo de prescripción antibiótica Taur Y, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:769-74

La seguridad de los antimicrobianos Importancia en el proceso de selección ¿juega siempre un papel secundario?

La seguridad de los antimicrobianos Los ensayos clínicos suelen incluir pacientes seleccionados que no se asemejan a los que se tratan en la práctica clínica rutinaria

La seguridad de los antimicrobianos Grepafloxacino, trovafloxacino Telitromicina Linezolid

La seguridad de los antimicrobianos Vigilancia 2 años (2004 y 2005) National Electronic Injury Surveillance System-Cooperative Adverse Drug Event Surveillance 21.298 efectos adversos a fármacos 2,4 casos/1.000 personas visitadas en S. Urgencias Budnitz Ds, et al. JAMA 2006; 296:1858-66

La seguridad de los antimicrobianos Anitmicrobianos: segundo grupo farmacológico más implicado 18,2% del total (+2,3% vacunas) Budnitz Ds, et al. JAMA 2006; 296:1858-66

FARMACOECONOMÍA

Coste relacionado con nuevos fármacos años Coste relacionado con nuevos fármacos

La formulación oral lleva a una mejora significativa de la posibilidad de alta hospitalaria Clinically Evaluable Sample P < 0.001 P = 0.11 Estimated using Kaplan-Meier survival function and tested using Wilcoxon’s test Li et al Pharmacotherapy 2001;21:263-74

La formulación oral lleva a una mejora significativa de la posibilidad de alta hospitalaria Intent-to-Treat Sample P = 0.005 P = 0.47 Estimated using Kaplan-Meier survival function and tested using Wilcoxon’s test Li et al Pharmacotherapy 2001;21:263-74

los antimicrobianos con formulaciones galénicas intravenosas y orales se han relacionado con una mayor posibilidad de finalizar el tratamiento de forma ambulatoria y con una disminución de los costes Arranz Perea JR, et al. Clin Microbiol Infect 2004;10(suppl 1):96-106

Limitación estudios farmacoeconómicos Basados en ensayos clínicos Los modelos que se basan en resistencias son difícilmente extrapolables entre distintos escenarios En ocasiones no consideran aspectos tan importantes como los efectos adversos

ATB amplio espectro o cobertura MR ATB espectro reducido o no cobertura MR Mortalidad Estancia hospitalaria Costes Resistencias Cambios a ATB de > espectro

tratamiento antibiótico microorganismo huésped infección Adecuación del tratamiento antibiótico resultado