Farmacogenómica de las dianas farmacológicas y sus implicaciones clínicas Abril 2006

Indice Introducción Metabolismo/dianas Estrategias descubrimiento Validación dianas La genómica en el desarrollo y utilización clínica de medicamentos Imatinib Cetuximab

Introducción Dianas terapéuticas: moléculas localizadas en cualquier parte de la célula, capaces de reconocer un fármaco y producir una respuesta celular que modifique el curso de una enfermedad. Evaluación de dianas terapéuticas: identificación, caracterización y validación de dianas. La secuenciación del genoma humano: gran nº de potenciales dianas terapéuticas, sin embargo, la mayoría de estas dianas no han sido completamente caracterizadas ni se ha establecido su asociación con una enfermedad concreta. Se ha estimado que el número de dianas potenciales terapéuticas se encuentra entorno a 600 y 1.500,fármacos en el mercado actúan sobre alrededor de 500 dianas diferentes.

Metabolismo / Dianas Experiencia Tipo de polimorfismo Inactivador / Reguladores Nº proteínas implicadas: efectos variabilidad Estrategia estudio Fenotipo Genotipo

Estrategias descubrimiento I Gen candidato Mono o poligénica Esquizofrenia / Clozapina: 10 genes 6/19 polimorfismos asociación máxima VPP: 0,76 VPN: 0,82 Sens: 96% Esp: 38% Escaneado o barrido del genoma No relación con mecanismo: fármacos nuevos o con mec. De acción amplio Limitación tecnológica. Coste

Estrategias descubrimiento II Diana directa Receptores beta: betabloqueantes -13,3% vs –4,5% (p<0,002) Proteína de transducción/distales Receptores B2 bradikinina: IECA Proteínas patogenia Apolipoproteína E: estatinas Placebo >tasa eventos CV o muerte Tratamiento >riesgo = > beneficio <riesgo = < beneficio o nada

Técnicas de validación de dianas Oligonucleótidos antisentido Ratones Knock-out

Técnicas de validación de dianas

Técnicas de validación de dianas

Técnicas de validación de dianas

Aplicaciones de la FG  Investigación y desarrollo de medicamentos Selección de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusión / exclusión Mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos Evergreening  Utilización clínica Identificar grupos de riesgo y/o de eficacia Terapéutica más efectiva e individualizada

La genómica en el desarrollo y utilización clínica de medicamentos Identificación de “dianas” Validación de “dianas” y screening Desarrollo preclínico Desarrollo clínico Agencias Reguladoras (FDA, EMEA, etc.) Y lanzamiento Ciclo de vida del medicamento Fase 1 Fase 2 Fase 3 Genómica Farmacogenómica Tests diagnósticos Identificación de “dianas farmacológicas” Selección cabezas de serie Selección de pacientes basada en la información genética Aplicación para mejorar la efectividad clínica Evergreening

La genómica en el desarrollo y utilización clínica de medicamentos Fase I/II: - poca aplicación (mejora eficiencia = discriminación) - evaluación inicial seguridad/eficacia Fase III: - aplicación mayoritaria - recogida sistemática de muestras - valor estudios retrospectivos??? “Post-hoc” Fase IV: - alta utilidad potencial RA - Abacavir: cohorte 200 pacientes. 18 Hipersens. 14 (78%) polimorfismo HLA 4 (22%) no polimorfismo HLA Selección de pacientes basada en la información genética Aplicación para mejorar la efectividad clínica

La genómica en el desarrollo y utilización clínica de medicamentos Importancia de los test genéticos – Seguridad: 􀂄 TPMT (6-MP, azathioprina) 􀂄 UGT1A1 (irinotecan) 􀂄 CYP2C9/VKORC1 (warfarina) – Eficacia: 􀂄 EGFR status (Erbitux, Tarceva) 􀂄 Her2/neu status (Herceptin) 􀂄 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec) Selección de pacientes basada en la información genética Aplicación para mejorar la efectividad clínica

“Evergreening”: extensión de la patente “If the drug company is able to include the use of the test on the label for the therapy then it has achieved a powerful tool in its ability to extend the patent life of the drug. As long as the test is kept proprietary it will be impossible for a generic manufacturar to launch a drug into the market”

La genómica en el desarrollo y utilización clínica de medicamentos Selección de pacientes basada en la información genética Aplicación para mejorar la efectividad clínica

Costes FG de dianas

Imatinib LMC: translocación Cr 9/22 1ª evidencia mutación específica asociada a cáncer: Ph+ = bcr-ABL Tirosinkinasa oncogénica Imatinib inhibe TK Inhibe proliferación celular Induce apoptosis

Imatinib Ensayo IRIS: ECA fase III. 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ª línea Imatinib vs IFN alfa + citarabina Respuesta citogenética: 85,2 vs 22,1% Respuesta hematológica: 95,1 vs 55,5 % % Pacientes LP 18 m: 92,1 vs 73,5% Efectos adversos: mejor tolerancia Supervivencia estimada: n.s. 30.000-60.000 eu/año/paciente. Indefinido

Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pertenece a la familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa, disregulados en muchos tipos de tumores. La vía de señalización del EGFR regula la diferenciación celular, proliferación, migración, angiogénesis y apoptosis, todas las cuales se encuentran alteradas en las células neoplásicas. La expresión de EGFR o la suprarregulación del gen EGFR se produce en un 60% a 80% de los casos de cáncer colorrectal, y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquímica Asociado con un pronóstico desfavorable en estos pacientes.

Cetuximab Tasa respuesta: 22.9 % vs. 10.8 (P=0.007). t hasta progresión: 4.1 vs. 1.5 meses (P<0.001). Supervivencia ½: 8.6 m vs 6.9 m (P=0.48). “Efectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es similar a la que se produciría con Irinotecán en monoterapia”. Problema grave: selección de pacientes

Cetuximab El desarrollo clínico realizado hasta el momento muestra una muy discreta actividad de los fármacos anti-EGFR y, en ocasiones, resultados desalentadores. Nos encontramos, pues, ante una vía de acción antitumoral desarrollada y activa in vitro, así como en modelos de xenotrasplante tumoral, que sin embargo, no ha alcanzado su manejo óptimo en la clínica.