Diseños de investigación II: Ensayos Clínicos Dr. Carlos E. Goicochea KCMed Key Consulting in Medical Research

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El proceso de Desarrollo de Medicamentos Posterior a la aprobación Investigación no Clínica Ensayos clínicos Nuevo medicamento en investigación Solicitud de aprobación de un nuevo medicamento Síntesis y formas farmacéuticas Descubrimiento Pruebas en animales e in vitro Corto plazo Largo plazo Fase I Fase II Fase III Fase IV BPL BPC BPM

Los tiempos del proceso de Desarrollo de Medicamentos Compuestos químicos Años Costo 1 100,000 Identificación de objetivos Clasificación de compuestos Optimización de compuestos Escalamiento del proceso de síntesis química Estabilidad y desarrollo de la forma farmacéutica Estudios no clínicos Ensayos clínicos en seres humanos Comercialización US$ 1000 millones 12 1

Historia del Desarrollo de las Normas de BPC Elixir de sulfanilamida – 1937 1938 – Ley de alimentos, medicamentos y cosméticos de EE.UU. Juicios de Nuremberg – 1940 1947 – Código de Nuremberg Talidomida – 1960 1962 – Enmienda Kefauver–Harris (EE.UU.) [IND] 1964–2000 – Declaración de Helsinki 1968 – Ley de Medicamentos del Reino Unido [CTC, CTX] Inspecciones de investigadores, FDA, EE.UU., 1972–74 1977 – Código de normas federales, EE.UU.: Obligaciones de los patrocinadores, monitores e investigadores 1981 – Reglamentaciones sobre consentimiento informado y CRI 1986 – Normas nacionales en E.U.A. de BPC 1997 – Normas CIA de BPC 2001 – Directiva de la Unión Europea sobre ensayos clínicos 2006-2007 Reglamento sobre ensayos clínicos (Perú)

Diseños de Ensayos Clínicos a. Investigación clínica: Aspectos básicos b. Fases de los ensayos clínicos c. Consideraciones en el diseño de un ensayo clínico d. Secuencias de tratamiento tipo e. Enmascaramiento f. Tipos de controles en ensayos clínicos g. Métodos de asignación de tratamientos h. La documentación en los ensayos clínicos Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

a. Investigación Clínica: Aspectos básicos

b. Investigación Clínica: Aspectos Básicos Fase del ensayo Objetivo Población del ensayo Número de sujetos Duración aproximada (años) Fase I Primera prueba en humanos Voluntarios sanos 50–100 1 Fase II Establecer la relación dosis–respuesta Pacientes 100–300 2 Fase III Eficacia Pacientes que requieren del tratamiento 1,000–5,000 3 Fase IV Posterior a la aprobación Variable

b. Fases de los Ensayos Clínicos

Fase I Biodisponibilidad Concentración plasmática máxima (Cmax) Tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax) Area bajo la curva Tolerabilidad y seguridad Efectos sobre los signos vitales Vida media Farmacocinética Farmacodinámia Unión a proteínas Forma farmacéutica Efectos de los alimentos Interacción medicamentosa

Fase II Perfil de seguridad en pacientes Establecimiento de la relación dosis-respuesta Rango de la dosis Frecuencia de las dosis Seguridad y tolerabilidad

Fase III Eficacia Ensayos multicéntricos, multinacionales Seguridad a largo plazo Estudios comparativos Ampliación de formas farmacéuticas Controlados, con enmascaramiento y aleatorizados

Fase IV Posterior a la aprobación, uso terapéutico Datos de seguridad adicionales Uso a largo plazo/crónico Diferencias con otros medicamentos de su tipo Rentabilidad Objetivos de fase IV

c. Consideraciones en el Diseño de un EC

Elementos Básicos a considerar en un EC Los ensayos tienen como objetivo responder a preguntas específicas sobre la seguridad y eficacia y deben cumplir con normas regulatorias Puntos centrales: Población del ensayo Criterios de valoración Elección del tratamiento de comparación Criterios de inclusión y exclusión Consideraciones estadísticas Número de sujetos Aleatorización y enmascaramiento/apertura del ciego

Elementos Comunes en el Diseño de EC Secuencia de los tratamientos Enmascaramiento Control Metodología para la asignación de tratamientos

d. Secuencias de tratamiento tipo

Secuencias de tratamiento tipo (1) Tratamiento único línea basal criterios de valoración Grupos paralelos A* Ensayo clínico aleatorizado paralelo Es el estudio experimental más frecuente. Los individuos que participan en el estudio son seleccionados de una población de referencia, en la que después se aplicarán los resultados. Desde ella se selecciona la población a estudiar mediante criterios de inclusión y exclusión que, cuanto más estrictos sean, más alejarán a la población en estudio de la de referencia. Pero en cambio, aumenta la validez de las observaciones, de forma que los resultados obtenidos son fiables. La asignación aleatoria consigue que la comparación entre ambas intervenciones sea lo más imparcial posible, aumentando la probabilidad de que las poblaciones que se estudian sean idénticas y se diferencien únicamente en la intervención a estudiar. El seguimiento debe ser idéntico para los diferentes grupos en estudio, suficientemente largo para asegurar que se observará la respuesta esperada y se deberán controlar las pérdidas de seguimiento, para poder evaluar si estas pérdidas hacen diferente a una población que inicialmente era similar. Ensayo clínico cruzado aleatorizado (cross-over): Cada sujeto es su propio control porque recibe todas las intervenciones en estudio, separadas por un periodo de blanqueo, en el que se pretende que desaparezca el efecto de la intervención anterior. Es importante comprobar que cuando se inicia el siguiente periodo del estudio, no se haya producido algún cambio respecto al periodo anterior (efecto periodo), puesto que si ocurriera, no sería posible ninguna comparación. También es importante evaluar si el orden de asignación de las intervenciones afecta a los resultados (efecto secuencia), para ello lo ideal es aleatorizar las secuencias de tratamiento. La principal ventaja de este tipo de estudios es que puede llegarse a los mismos resultados que los estudios paralelos estudiando la mitad de pacientes. Por tanto, siempre que puedan controlarse los efectos periodo y secuencia, sería el tipo de estudio ideal. Se utiliza fundamentalmente en las enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de una intervención desaparecen con rapidez. En general son estudios más largos que los estudios en paralelo, puesto que requieren el periodo de lavado y dos periodos de intervención. Estudios de intervención sin asignación aleatoria Uno de los más frecuentes es el estudio antes-después. En este estudio se evalúa a un grupo de pacientes antes y después de una determinada intervención, también en este caso cada paciente actúa como su propio control. Pero no puede asegurarse que los efectos observados se deban únicamente a la intervención, por tanto, son estudios que deben evaluarse con precaución. Se utilizan en las fases tempranas de la investigación, para establecer nuevas hipótesis de trabajo. El resto de estudios de este tipo asume que las poblaciones en estudio son similares, pero dado que esto no se comprueba ni se aleatoriza, los resultados deben ser interpretados con precaución. En los estudios paralelos los diferentes grupos en estudio participan en el mismo de forma simultánea, se realiza el seguimiento a lo largo de la duración del estudio en todos los grupos a la vez. En los estudios cruzados los mismos individuos reciben dos o más tratamientos en diferentes periodos, de forma que cada uno de ellos sirve como su propio control. En determinadas circunstancias, cuando la variabilidad intraindividual es inferior a la interindividual, el ensayo clínico cruzado parece el más adecuado para aumentar la sensibilidad del estudio y reducir el número de pacientes necesario para responder a la hipótesis. Incluso puede pensarse que es lo más parecido a la práctica clínica habitual, en la que se utilizan diferentes fármacos en un mismo paciente, hasta que se encuentra el que mejor funciona en una determinada persona. Sin embargo, es un diseño que puede presentar algunos problemas. En primer lugar, solo puede usarse en enfermedades relativamente estables, con una evolución lenta, de forma que en los diferentes periodos de estudio la enfermedad no haya cambiado, siga siendo comparable. Por tanto, no es útil este diseño en el estudio de la eficacia de un tratamiento en enfermedades agudas o autolimitadas, o en aquellas que se curen al aplicar un determinado tratamiento (por ejemplo, muchas infecciones). Tampoco tiene sentido en los estudios en los que la variable de medida principal es la supervivencia o la aparición de un suceso irreversible (infarto, ACV...). En segundo lugar, es necesario establecer un periodo de lavado suficientemente largo entre los diferentes tratamiento, con el fin de que no quede un efecto residual del tratamiento previo cuando se empieza a utilizar el nuevo. En cualquier caso, puede haber un aprendizaje como consecuencia de la experiencia obtenida, de forma que las mediciones pueden variar a lo largo del tiempo. Definitivamente, hoy en día este diseño cruzado se reserva para las primeras fases del desarrollo clínico de los fármacos (tolerancia, farmacodinamia, biodisponibilidad, búsqueda de dosis) o para estudios de bioequivalencia de genéricos. Generalmente se usan en estudios con dosis únicas o con tratamientos de dosis múltiple pero de corta duración, y cuando el efecto se observa en un plazo breve de tiempo. Siempre hay que intentar equilibrar el diseño con respecto a la secuencia de los tratamientos y establecer periodos de lavado suficientes, cerciorándose de la ausencia de efectos residuales antes de la aplicación de los siguientes tratamientos. Cruzado A* A* = Momento de la aleatorización

Secuencias de tratamiento tipo (2) Retiro sujetos sin respuesta Tratamiento I Dosis c Dosis d Factorial Dosis a ac ac ad ad Tratamiento II Dosis b bc bd criterio de valoración = mortalidad Supervivencia sujetos sin morbilidad o mortalidad línea de referencia criterio de valoración = morbilidad A* = Momento de la aleatorización

Medicamento de investigación e. Enmascaramiento Abierto Simple ciego Doble ciego Doble simulación/enmascaramiento Grupo que recibe el medicamento de investigación Grupo que recibe el control activo Medicamento de investigación + Placebo + Control activo Placebo

f. Tipos de controles en ECs Placebo frente a 5 mg Placebo Sin tratamiento frente a Dosis–respuesta frente a 5 mg 10 mg Activo frente a Externo (incluidos los controles históricos) frente a 5 mg

g. Métodos de Asignación de Tratamientos Aleatorización aleatorizados no aleatorizados Los sujetos que tienen úlcera péptica son asignados aleatoriamente a los grupos que reciben el medicamento A o el medicamento B Estratificación Los sujetos que tiene úlcera péptica son estratificados según criterios de hábito de fumar y son asignados aleatoriamente a los grupos que reciben el medicamento A o el medicamento B Número de sujeto Asignación aleatoria Número de sujeto Fumadores Número de sujeto No fumadores 1 1S A 1N B B 2 A 2S B 2N A 3 3S A 3N A A 4 4S A 4N B B 5 A 5S A 5N A

h. Documentación

La Documentación en los ECs El Protocolo: Bases/fundamentos del ensayo Objetivos Procedimientos y mediciones Estadística y análisis Tratamiento Cumplimiento de regulaciones El Brochure/Manual del Investigador: Resumen de las propiedades del producto Resultados de estudios no clínicos Efectos conocidos en seres humanos Resumen de datos y lineamientos para el investigador Manual: 9. m. Libro en que se compendia lo más sustancial de una materia.

Buenas Practicas Clínicas “Normas para el diseño, ejecución, realización, monitoreo, auditoría, registro, análisis e informes de ensayos clínicos, que garantizan que los datos y los resultados informados son verdaderos y exactos, y que se protegen los derechos, la integridad y la confidencialidad de los sujetos del ensayo.” CIA–BPC [1.24]

REGULACIONES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA I&D farmacéutico I&D Co. Farmacéutica Autoridades reguladoras Autoridades reguladoras BPM BPM BPL Investigador + BPL BPC BPC Autoridades reguladoras

Regulaciones y Lineamientos Reglamentaciones locales/ Normas CIA de BPC Para todos los ensayos Reglamentaciones locales/ protección de la privacidad y la información Para todos los ensayos en su área Protocolo Para un ensayo específico Manual / Brochure del investigador Para todos los ensayos sobre el producto

Actividades al finalizar el EC Muestras Proceder según el protocolo Producto de investigación Contabilidad final del fármaco; devolución/ destrucción Datos Verifique que se hayan obtenido y reportado todos los datos y que todos los formularios de registro de datos fueron remitidos al patrocinador Documentación Clasificación/archivo; informe final al CE según los requisitos locales Sujetos Seguimiento, si corresponde; seguimiento de EA Personal y equipo Organice un encuentro de intercambio de opiniones, devuelva el equipo prestado

The Investigator Sponsored Trials Journal Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

Dr. Carlos E. Goicochea KCMed Develop a Global Strategy for Conducting Clinical Research in Emerging Markets to Ensure Trial Success at the marcus evans 7th Annual Clinical Research in Emerging Countries Conference! Western pharmaceutical companies are facing huge challenges with patent expirations, a tougher regulatory environment, downward pricing pressure and diminishing returns to R&D. The concept of conducting clinical research in emerging markets is increasingly becoming more attractive to global clinical researchers for optimizing their commercial success. From a largely untapped and diverse patient population to less costly trial conduct, the emerging markets offer much promise in this increasingly competitive industry for international drug developers. The marcus evans 7th Annual Clinical Research in Emerging Countries Conference will focus on the regulatory framework in the different emerging markets, analyze the challenges faced in the different regions, understand the ethical issues, including issues with consent, and enable executives conducting clinical trials in these unique markets to design and conduct effective and compliant clinical research. Attendees will be able to leverage emerging countries as a platform to enhance global clinical development through analyzing the complex and unique conditions of conducting clinical trials in emerging markets. By attending this event, those involved in the Pharmaceutical, Biopharma, and Medical Device industries will be able to develop a global strategy for conducting clinical research in emerging markets to ensure trial success. Attending This Conference Will Enable You To: 1. Address unique regulatory challenges within emerging markets 2. Analyze the conditions for conducting safe and effective clinical trials 3. Overcome operational issues in conducting clinical research 4. Address current recruitment and retention challenges 5. Explore different therapeutic areas for global trials Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

Competitividad de los Países Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

Dr. Carlos E. Goicochea KCMed

Dr. Carlos E. Goicochea

Categorización Evento Manejo/ Tratamiento a. Hernia Inguinal b. Acidez Documentación Categorización Evento Manejo/ Tratamiento a. Hernia Inguinal b. Acidez c. Ictericia d. Golpe en Codo e. Infarto Cardiaco