Investigación en Oncología: ¿Por qué y para qué? Dra. Bettina Müller Directora Ejecutiva GOCCHI XVIII Congreso Chileno de Cancerología Coquimbo 2010

La base de todo quehacer médico: El humanismo médico Juramento hipocrático: “… APLICARÉ mis tratamientos para beneficio de los enfermos, según mi capacidad y buen juicio, y me abstendré de hacerles daño o injusticia…”

Agentes involucrados en la investigación El sponsor: Un individuo, compañía, institución u organización que asume la responsabilidad por la iniciación, manejo y/o financiamiento de un estudio clínico. El investigador: La persona responsable de la conducción del estudio clínico en un centro del estudio. Si el estudio es conducido por un equipo de individuos, el investigador es el líder responsable del equipo y puede ser denominado investigador principal. El sujeto del estudio: Un individuo que participa en un estudio clínico, ya sea como receptor del producto de investigación o como control. Fuente: OMS en http://www.who.int/ictrp/glossary/en/index.html; International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations en http://clinicaltrials.ifpma.org

El sponsor Organismos estatales Industria farmacéutica Grupos cooperativos Universidades

Motivaciones del sponsor estatal: El cáncer como problema de salud pública Entre 1990 y 2000 se observó un incremento en la incidencia de las patologías neoplásicas en un 22% En las próximas décadas aumentará el número de casos nuevos de cáncer en 25% en cada década, con un mayor impacto en los países en desarrollo Fuente: http://globocan.iarc.fr, Ref.:Schwartsmann JCO 2002 20 (18s) 47-59

Cánceres de mayor impacto poblacional a nivel mundial (2008) Fuente: http://globocan.iarc.fr

Diferencias nacionales en el impacto de las diferentes enfermedades neoplásicas Chile (2008) Alemania (2008) Fuente: http://globocan.iarc.fr

Motivaciones de la industria farmacéutica: comercialización de nuevas drogas Rank Company Revenues ($ millions) Profits ($ millions) 40 Pfizer 50,009.0 8,635.0 85 Merck 27,428.3 12,901.3 112 Eli Lilly 21,836.0 4,328.8 114 Bristol-Myers Squibb 21,634.0 10,612.0 159 Amgen 14,642.0 4,605.0 Fuente: TIME Fortune – Annual ranking of America’s largest companies 2010 http://money.cnn.com/magazines/fortune/fortune500 Ref.:Schwartsmann JCO 2002 20 (18s) 47-59

La industria farmacéutica como sponsor y resultados y calidad de la investigación: Una revisión sistemática Sponsor Industria farmacéutica Otros Publicación - + Publicación como abstract Resultados favorables de estudios farmacoeconómicos Resultados positivos de estudios clínicos y meta-análisis Rama control nil o placebo Calidad metodológica = o + = Ref.: Lechkin J, Bero L, Djulbegovic B, et al:Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ 2003;326:1167-1170

Explicaciones de tendencia de resultados favorables de estudios clínicos con sponsor de la industria farmacéutica 1.- Selección de estudios clínicos con mayor probabilidad de arrojar resultados positivos  2.- Calidad inferior  3.- Selección de brazo control inferior  4.- Sesgo de publicación 

Los grupos cooperativos

Motivación de los grupos cooperativos: Responder preguntas científicas relevantes para mejorar la efectividad de un tratamiento y/o disminuir la toxicidad “Los objetivos de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) son desarrollar, realizar, coordinar y estimular la investigación traslacional y clínica en Europa para mejorar el manejo del cáncer y problemas relacionados aumentando la supervivencia y la calidad de vida del paciente, […] a través de los esfuerzos multidisciplinarios y multinacionales de científicos básicos y clínicos. El objetivo final de la EORTC es mejorar el estándar de tratamiento del cáncer mediante el ensayo de estrategias terapéuticas más eficaces basados en fármacos, cirugía y / o radioterapia que ya están en uso y también a través del desarrollo de nuevos medicamentos y otros enfoques innovadores […]. De esta manera, la EORTC facilita la incorporación de los descubrimientos experimentales a la práctica clínica habitual.” Fuente: www.eortc.be

Ventajas de la cooperación - Evita la duplicación de esfuerzos - Disminuye el tiempo requerido para responder la pregunta científica - Permite responder preguntas científicas no “rentables”: enfermedades poco comunes, subgrupos de mayor beneficio de ciertas terapia, optimizar terapias, validar instrumentos, terapias multidisciplinarias - Incorpora medición de calidad de vida/síntomas reportados - Fomenta la transferencia de conocimiento

GRUPO ONCOLOGICO COOPERATIVO CHILENO DE INVESTIGACION : GOCCHI Es el único grupo cooperativo de extensión nacional en Latinoamérica, constituído como corporación sin fines de lucro Fue fundado en 1997 por oncólogos destacados Cuenta con más de 190 socios activos que trabajan en centros privados y públicos, de Santiago y de regiones (Arica hasta Puerto Montt), de diferentes especialidades vinculadas a la oncología Es miembro activo de grupos internacionales cooperativos de gran prestigio: BIG (Breast Internacional Group), IBCSG (Internacional Breast Cancer Study Group) y CIBOMA (Colaboración Iberoamericana en Cáncer de Mama) Colaboramos con la EORTC, la Universidad de Oxford y de Londres Formamos parte del Steering Committee de TransBIG www.gocchi.org bmuller@gocchi.org

Directorio 2010-2011 Presidenta: Dra. Lucía Bronfman (Hemato-Oncóloga, CSM) Tesorero: Dr. Alejandro Majlis (Hemato-Oncólogo, Clínica Alemana) Secretario: Dr. Jaime Letzkus (Ginecólogo Oncólogo, H San Borja A) Directores: Dr. Alejandro Corvalán (Patólogo, Cientista Básico UC) Dr. Jorge Madrid (Hemato-Oncólogo, UC) Dr. Mauricio Mahave (Oncólogo Médico, FALP) Dra. Bettina Müller (Oncóloga Médico, INC) Dr. Octavio Peralta (Ginecólogo Oncólogo, Hospital San Borja, CLC) Dr. Armando Pinto (Cirujano Oncólogo, H El Salvador) Dr. Antonio Sola (Oncólogo Radioterapeuta, CLC) Dr. Alonso Uribe (Ginecólogo Oncólogo, Hospital Tisné) Dr. Luis Villanueva (Oncólogo Médico, INC, Hospital Clínico U Chile)

Estudios Cerrados Cáncer de pulmón: GOCCHI 99-04 IALT GOCCHI 99-05 CBLA-100 GOCCHI 99-09 IPC Cáncer de mama: GOCCHI 99-06 BIG 2-98 GOCCHI 99-08 HABITS GOCCHI 2000-04 IBCSG 24-02 SOFT GOCCHI 2000-07 IBCSG 21-99 Ciclo Menstrual GOCCHI 2000-08 BIG 1-98 IBCSG 18-98 GOCCHI 2000-11 IBCSG 22-00 GOCCHI 2000-12 BIG 1-01 HERA GOCCHI 2001-03 ATLAS IBCSG 30-04 MA 27 IBCSG 32-05 CASA Cáncer gástrico: GOCCHI 2000-01 RAToNES Cáncer de vesícula biliar: GOCCHI 2000-13 Gem/Cis en CV avanzado Cánceres ginecológicos: GOCCHI 2000-02 Gem en ca cu

Estudios Abiertos Cáncer de mama: GOCCHI 2000-09 IBIS II BIG 2-06 ALTTO IBCSG 35-07 SOLE CIBOMA 2004-01 Cáncer colorrectal: GOCCHI 2008-01 ESCORRECTO Cáncer gástrico: GOCCHI 2009-01 PRECISO

Motivación de las universidades: cumplir con su misión de investigar U de Chile: "La Universidad asume con vocación de excelencia la formación de personas y la contribución al desarrollo espiritual y material de la Nación. Cumple su misión a través de las funciones de docencia, investigación y creación en las ciencias y las tecnologías, las humanidades y las artes, y de extensión del conocimiento y la cultura en toda su amplitud. " Pontificia Universidad Católica: “Asumir como tarea central el cultivo del saber, a través de la investigación disciplinaria e interdisciplinaria, […] transformando esta actividad en el núcleo de nuestra vida académica, fortaleciendo para ello las bases para la investigación científica, la reflexión humanista y la creación artística.” Fuente: www.uchile.cl www.uc.cl

Proyectos de investigación de la Facultad de Medicina (PUC) financiados por organismos internacionales o nacionales Se describen 145 proyectos 15 de ellos tratan contenidos oncológicos Los 2 estudios clínicos son descriptivos http://escuela.med.puc.cl/DIEMUC/proyectos.htm

Investigación clínica en Chile: sponsor académico vs industria Estudios intervencionales en cáncer abiertos en Chile: 48 estudios registrados en www.clinicaltrials.gov: 9 académicos y 39 de la industria

Ensayos clínicos en Chile: financiados por organismos no-comerciales www.clinicaltrials.gov: Se encontraron 9 estudios con la búsqueda de Chile | Open Studies | Interventional Studies | cancer | funded by NIH, U.S. Fed, Other 7 eran de terapias oncológicas: 3 del NCI, 1 del TROG, 1 de la International Atomic Energy Agency, 1 del International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) 3 en cáncer de mama, 1 en cáncer de pulmón, 1 en cáncer de cabeza y cuello, 1 en retinoblastoma y 1 en LNH

Ensayos clínicos en Chile: financiados por empresas comerciales www.clinicaltrials.gov: Se encontraron 39 estudios con la búsqueda de: Chile | Open Studies | Interventional Studies | cancer | funded by Industry

Investigación clínica en Chile: sponsor académico vs industria: INC Estudios clínicos registrados en la Oficina de Investigación y Docencia Instituto Nacional del Cáncer (2006-2010) 48 estudios: 8 académicos (7 GOCCHI, 1 INC), 40 financiados por la industria

Relación academia – industria Investigadores - sponsor El Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) realizó una revisión de sus “Requerimientos Uniformes para Manuscritos Enviados a Revistas Biomédicas” (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), incluyendo: 1.- Descripción completa del rol del sponsor en la investigación 2.- Independencia de los investigadores del sponsor 3.- Investigadores son responsables del diseño y de la conducción del estudio 4.- Investigadores tienen acceso independiente a todos los datos del estudio 5.- Investigadores controlan las decisiones de publicación Ref.: www.icmje.org

Relación academia – industria Contratos entre centros académicos y sponsor de la industria en estudios multicéntricos Ítem del contrato Encuesta Validación Centro Coordinador Análisis de datos e interpretación 5% 0% 80% Acceso a datos completos para autores 1% 50% Permiso para usar los datos locales para otros fines de educación/investigación 85% 45% 88% Requiere control editorial para la publicación de los resultados 40% 75% Explicita que institución debe seguir el protocolo 100% Explicita que sponsor debe seguir el protocolo 9% Ref.: Schulman K et al: A National Survey of Provisions in Clinical-Trial Agreements Between Medical Schools and Industry Sponsors. NEJM 347 (17) 2002

Motivaciones del investigador Principio de no maleficencia. Lo primero es no hacer daño Principio de beneficencia. Actuación en beneficio del paciente. Principio de autonomía. Decisión autónoma del paciente respecto a su salud y a las intervenciones médicas. Principio de justicia. Opuesto a la desigualdad, dispone un trato médico en igualdad de condiciones, sin distinción. Humanismo medico: es el conjunto de valores, actitudes y practicas que promueven una auténtica vocación de servicio y dan lugar a considerar al paciente como un semejante que sufre y busca alivio.

Motivaciones del investigador

Conflicto de interés Cualquier tipo de pago en dinero, servicios o especies, no relacionado directamente con los costos razonables de conducir la investigación, que exceden los 10.000 US $ anuales. Participación en dividendos/acciones bursátiles u otros pagos derivado de la comercialización del producto. Empleo como director u otro cargo de confianza en la compañía. Ref.: Protecting Subjects, Preserving Trust, Promoting Progres – Policy and Guidelines for the Ovsersight of Individual Financial Interest in Human Subject Research Association of American Medical Colleges

Conflicto de interés Excepciones: Pagos a la institución o vía institución al individuo relacionados directamente con los costos razonables incurridos para conducir la investigación, especificado en el contrato entre el sponsor y la institución. Salarios u otros pagos por servicios de la institución. Acciones bursátiles públicamente negociados y cuyos dividendos no exceden los 10.000 US $ en valor y no representan más del 5% de propiedad de una compañía. Ref.: Protecting Subjects, Preserving Trust, Promoting Progres – Policy and Guidelines for the Ovsersight of Individual Financial Interest in Human Subject Research Association of American Medical Colleges

Actividades asociadas a la conducción de estudios clínicos 1.- Actividades pre-aprobación por IRB/EC 2.- Iniciación del estudio 3.- Reclutamiento de sujetos 4.- Consentimiento informado 5.- Randomización 6.- Recepción, manejo y dispensación de la medicación 7.- Visitas médicas para la administración del tratamiento 8.- Visitas médicas para seguimiento 9.- Manejo de eventos adversos 10.- Recolección de datos 11.- Visitas de monitoreo y de auditoría 12.- Comunicación con el sponsor 13.- Reuniones de investigadores Ref.: Emanuel EJ The cost of conducting clinical trials, JCO 21 (22), 2003: 4145-4150

El tiempo requerido para conducir un estudio clínico oncológico Ref.: Emanuel EJ The cost of conducting clinical trials, JCO 21 (22), 2003: 4145-4150

Christopher M Booth, National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: “Reflections on Medical Oncology: 25 years of Clinical Trials – Where Have We Come and Where Are We Going?” Proposición para mejorar Investigación clínica (1983) Temas emergentes en Diseño de ERC en Oncología Proposición para mejorar Investigación clínica (2008) Adhesión a guía para diseño y reporte de estudios clínicos Tamaño de la muestra adecuada, principio de intención a tratar Diseño apropiado Reducción de participación en E FII, aumentar apoyo para la realización de E F III Evitar comparación entre Respondedores y No-respondedores Uso de objetivos primarios que reemplacen SG sólo si se han validado Utilizar objetivo primario que realmente mida el beneficio clínico Objetivo primario clínicamente relevante Incluir medición y análisis adecuada de CV y control de síntomas Énfasis en estudios con medición válida de calidad y cantidad de sobrevida Incluir análisis farmaco- económico y de costo- beneficio Reporte de estudios evitando sesgo Peso igual para estudios positivos y negativos Disminuir sesgo de publicación Ref.: Booth C, Tannock I, JCO 2008, 26(1): 6-8

GRACIAS MC Escher Drawing Hands, 1948