Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica. Clasificación Según Marcadores Biológicos. César A. Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Salamanca

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos El Cáncer de Mama constituye una entidad clínica HETEROGÉNEA Las Clasificaciones CLINICAS e HISTOLÓGICAS empleadas no permiten en la mayor parte de los casos contemplar la variedad de comportamientos clínicos (pronóstico y respuesta a tratamiento) que acontecen en el curso clínico de la enfermedad. FACTORES PRONÓSTICOS FACTORES PREDICTIVOS

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos Medida biológica o clínica asociada a resultados en términos de SG y/o SLE,en ausencia de un tratamiento específico. FACTORES PREDICTIVOS Medida asociada a la respuesta de un tratamiento en particular

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. SUBTIPO HISTOLÓGICO SUBTIPO INCIDENCIA (%) 5 y OS (%) Ca. Ductal Infiltrante 70 80 Ca. Lobulillar Infiltrante 10 85 Ca. Inespecíficos y lobulillares, ductales inf. Mixtos 13 80 Ca. Medular 3 85 Ca. Mucinoso (coloide) 2 95 Ca Papilar 1 95 Ca Tubular 1 95

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. Berg et al. Cancer 1995

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. GRADO HISTOLÓGICO 1.00 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 GRADO 1 GRADO II Tasas de SG TODOS GRADO 3 GRADO 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Años Henson et al. Cancer. 1991

GRADO COMBINADO (NOTTINGHAM o SBRM) FORMACION DE TUBULOS SCORE > 75% 1 10-75% 2 < 10% 3 PLEOMORFISMO NUCLEAR (Cambios en células) Células uniformes y pequeñas Incremento moderado en el tamaño Variación muy marcada RECUENTO DE MITOSIS > 7 8-14 15 ó mas GRADO 1 3, 4 ó 5 GRADO 2 6 Ó 7 GRADO 3 8 Ó 9

Análisis Multivariante en 650 N0 RESULTADOS DEL Log Rank Test (RR de M1) SBR N Eventos P RR 1 2 3 143 696 42 8 98 111 .005 1.0 2.7 4.4 El Grado es variable pronóstica, independientemente de la forma de medirlo La introducción del SBR disminuyó la variabilidad interobservador La modificación SBR (Nottingham) es variable pronóstica independiente, ampliamente aceptada. Análisis Multivariante en 650 N0 SBR MSBR con SBR SL RECIDIVA Variable p P TNM .0003 .012 MSBR .0002 .001 SL METASTASIS .0005 .036 <.00001 .035 “En los pacientes N0 el Grado (Nottingham) es el factor pronóstico mas fuerte de recidiva y metástasis”. Le Doussal. Cancer. 1989

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. TAMAÑO TUMORAL

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. AFECTACIÓN AXILAR Hayes et al. J Natl Cancer Inst. 1996

GANGLIOS N0 GANGLIOS 1-3 GANGLIOS ≥ 4 100 80 60 40 GANGLIOS N0 GANGLIOS 1-3 GANGLIOS ≥ 4 12 24 36 48 60 72 84 Carter et al. Cancer.1989

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. ESTADIO

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos. RECEPTORES HORMONALES Rec. ESTRÓGENOS Rec. PROGESTERONA %BC Positivo Positivo 50-70 % Positivo Negativo  30 % Negativo Positivo  30 % Negativo Negativo < 10 % Probabilidad de respuesta a tto hormonal en CMM

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos. RECEPTORES HORMONALES 1.0 .75 .50 .25 RH + RH DESCONOCIDO RH - 0 120 240 360 480 600 Quiet et al. J Clin Oncol.95

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos. Factor Pronóstico Amplificación de HER2/neu Factor Predictivo

Clasificaciones Clínicas e Histológicas Clásicos Modelos Pronósticos y Predictivos  LIMITACIONES

Desarrollo de una nueva clasificación molecular Desarrollo de nuevas herramientas pronósticas y predictivas

SUBGRUPOS EXPRESIÓN GÉNICA Basal- Like HER2+ Luminal A Luminal B (Cels mioepitleliales) RE-, RP-, HER2-, CK5/6+, CK17+, genes de cels. epiteliales basales. C-KIT, EGFR HER2+ RE-, HER2+, ( genes próximos a HER2) Luminal A RE++ , CK 8+, CK 18+ Luminal B RE+ (Expresión moderada/baja de genes específicos del patron luminal) Mamario Normal Genes de cel. Epiteliales basales Genes de cels epiteliales luminales

Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -) Patrón expresión similar a células Epit. Luminales (Superficial) Alta expresión gen RE, y genes asociados a activación RE: LIV1, ciclina D1 Expresión de citoqueratinas de tipo luminal 8/18 20% mutaciones P53. Baja expresión de genes de prolif. Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +) Moderada/Baja expresión de genes RE. Mayor expresión de genes de prolif. Mayor expresión de genes expresados en los subtipos basal-like y cerbB2+. HER2+, RE- Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2. No confundir con los tumores HER2+ por IHC ó FISH+ RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III Basal-like Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%) Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina., Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II) Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1 Grado III

Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -) 67% de los tumores Bajo grado Subgrupo de mejor pronóstico Baja tasa de recaidas. Grupo de bajo riesgo (< 10%)(Oncotype DX) Alta tasa de respuestas a Hormonoterapia No beneficio de la Quimioterapia. Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +) 16% de los tumores Moderada/Baja expresión de genes RE Mayor expresión de genes de prolif. Grupo de riesgo medio/alto (10-20%; 35%) (Oncotype DX) Pueden expresar Her2+ Beneficio de la QT+HT Probable mayor beneficio de Inh.Aromatasa

Basal-like (Triple Negativo) (15-20%) HER2+, RE- (7%) Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2. RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III Mal pronóstico Alta tasa de respuestas a QT con Antrac y Taxanos (46%). Tratamiento Diana especifico con Trastuzumab Basal-like (Triple Negativo) (15-20%) Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%) Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina., Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II) Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1 Grado III

80-90% de los Ca mama con mutaciones en BRCA1 son Basal-Like

Carey LA. Et al The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007

Develop real-time RT-PCR method for paraffin block 2001 YEAR Develop real-time RT-PCR method for paraffin block 2001 Select candidate genes (250 genes) 2002 Model building studies (N = 447, including 233 from NSABP B-20) 2002 Commit to a single 21-gene assay 2003 Validation studies in NSABP B-14 and Kaiser Permanente 2003

16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 ESTROGEN ER PR Bcl2 SCUBE2 RS = + 0.47 x HER2 Group Score - 0.34 x ER Group Score + 1.04 x Proliferation Group Score + 0.10 x Invasion Group Score + 0.05 x CD68 - 0.08 x GSTM1 - 0.07 x BAG1 GSTM1 BAG1 INVASION Stromelysin 3 Cathepsin L2 CD68 Category RS (0-100) Low risk RS <18 Int risk RS ≥18 and <31 High risk RS ≥31 REFERENCE Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC HER2 GRB7 Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

<10% 10-20% 20-35%

<10% 10-20% 20-35%

Estima la recurrencia de pacientes RE+ tratadas con TAM Estratifica en grupos a las pacientes que se benefician de TAM ó de QT CMF Bajo Riesgo: Mínimo beneficio de la QT y Beneficio importante deTAM Alto Riesgo: Beneficio importante de la Quimioterapia. Mínimo beneficio de TAM Sin embargo: Pacientes con níveles bajos de RE se benefician menos del TAM que con altos níveles Pacientes con bajo riesgo de recurrencia se benefician menos de la QT

VALIDACIÓN MammaPrint TM ESTUDIO MINDACT

VALIDACIÓN ONCOTYPE DX TM ESTUDIO TAILORx Group I (RS* <11) Hormonal therapy† Group II (RS* 11-25) Hormonal therapy† R Combination chemotherapy† + hormonal therapy† Combination chemotherapy† + hormonal therapy† Group III (RS* >25) * Oncotype DX recurrence score † Physician’s choice for hormonal therapy and chemotherapy

Cuestiones Abiertas y Conclusiones...

DISPONEMOS EN EL MOMENTO ACTUAL DE NUEVOS TEST (RT-PCR Y DNA-MICROARRAYS) QUE PROPORCIONAN NUEVAS CLASIFICACIONES MOLECULARES FIABLES, BASADA EN PERFILES DE EXPRESIÓN DE GENES Y CON IMPORTANTE VALOR PRONÓSTICO Y PREDICTIVO. LIMITACIONES Y CUESTIONES POR RESPONDER

Perfiles de expresión génica

Perfiles de expresión génica

Perfiles de expresión génica

Perfiles de expresión génica

Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2

Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 DESDE UN PUNTO DE VISTA PRÁCTICO, LA INFORMACIÓN OBTENIDA POR MICROARRAYS ES DE INTERÉS CIENTÍFICO, PERO... CON LAS TECNICAS HISTOLÓGICAS DISPONIBLES ES POSIBLE ASUMIR SU EQUIVALENCIA (Y POR TANTO SIMPLIFICAR LA METODOLOGÍA) CON....

Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 DESDE UN PUNTO DE VISTA PRÁCTICO, LA INFORMACIÓN OBTENIDA POR MICROARRAYS ES DE INTERÉS CIENTÍFICO, PERO... CON LAS TECNICAS HISTOLÓGICAS DISPONIBLES ¿ES POSIBLE ASUMIR SU EQUIVALENCIA? (Y POR TANTO SIMPLIFICAR LA METODOLOGÍA) CON....UN USO ADECUADO DE... RE (IHC) HER2 (IHC-FISH) Citoq. (IHC) EGFR

Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?

Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 T N Grado RE Edad... ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?

Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 T N Grado RE Edad... ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos? ENSAYO CLÍNICO PRÁCTICA CLÍNICA

Perfiles de expresión génica Complementarios y no Excluyentes Luminal A Luminal B Basal like Her2 T N Grado RE Edad... ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos? Complementarios y no Excluyentes ENSAYO CLÍNICO PRÁCTICA CLÍNICA

Firmas genéticas en cáncer de mama MAMMAPRINT (70 genes) ONCOTYPE DX (21 genes)

Firmas genéticas en cáncer de mama MAMMAPRINT (70 genes) ONCOTYPE DX (21 genes)

Firmas genéticas en cáncer de mama MAMMAPRINT (70 genes) ONCOTYPE DX (21 genes)

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Muchas Gracias...