Gestión del Conocimiento en Ciencias de la Salud Seminario Práctico Dr. J.Bruno Montoro Ronsano Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona

Medicina: Contexto Antropológico ‘El modelo médico empleado en la investigación y la práctica clínicas asume que las enfermedades son entidades biológicas o psicofisiológicas universales, resultantes de disfunciones o lesiones somáticas’ ‘La misión básica de la medicina es la diagnosis –interpretación de los síntomas del paciente, asociandolos a sus fuentes funcionales- y el tratamiento racional tendente a intervenir en los mecanismos de la enfermedad’ ‘La biomedicina es considerada la fuente ‘autorizada’ de la verdad y el conocimiento sobre el cuerpo humano y la enfermedad; cuyo principio epistemológico se fundamenta en la firmeza de la racionalidad y la veracidad del empirismo y el positivismo’ Byron J Good, Medicine, Rationality, and Experience: An Anthropological Perspective, 1994

Expectativas/Recursos Medicina: El Nuevo Paradigma Clínica: Variabilidad Individuo: Principios Éticos MBE Sociedad: Expectativas/Recursos

MBE: Definición ‘El proceso sistemático de búsqueda, evaluación y uso de los hallazgos de la investigación biomédica como base esencial para la toma de decisiones en la práctica clínica’ Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-Based Medicine. A new aproach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992; 268: 2420-2425.

MBE: Consideraciones, Variabilidad Clínica La MBE pone de relieve las dificultades y el riesgo de obtener conclusiones válidas de las observaciones no sistemáticas, de la opinión de los expertos e incluso de la lectura parcial de los artículos médicos (Introducción y Discusión) La necesidad de tomar decisiones lo más objetivas posibles en situaciones de incertidumbre, lo que requiere la lectura crítica de las publicaciones científicas (Métodos y Resultados) y el apoyo de otras herramientas como puede ser la epidemiología clínica y la evaluación de tecnologías. No es sencillo; la extrapolación a un paciente individual del resultado de ensayos clínicos es compleja; no siempre es factible un estudio óptimo, lo que requiere otras fuentes de evidencia; finalmente, los problemas no están aislados como en un estudio experimental sino en un determinado entorno social, donde adquieren particular relevancia los valores individuales y sociales, dificultando la decisión

MBE: Consideraciones, Expectativas/Recursos La MBE ayuda a solventar la asignación de recursos sanitarios, contribuyendo a evaluar el coste-oportunidad de las diferentes alternativas. Ayuda a extender el empleo de herramientas generadoras de evidencia científica a aquellos procedimientos habituales que o bien no han sido nunca evaluados o precisan ser reevaluados de acuerdo con la evidencia científica existente. En todo caso, deberá tenerse siempre presente el impacto social, ético y legal que el progreso científico y tecnológico implica, a la vez que garantizar la equidad y solidaridad del sistema.

MBE: Consideraciones, Principios Éticos El respeto al principio de no maleficencia incluye la no realización de pruebas diagnósticas, tratamientos y cuidados innecesarios que no aporten un valor añadido al paciente. La relación paternalista, basada en el principio de beneficencia es cuestionada, y adquiere preeminencia el principio de autonomía. El principio de equidad, motivado por la necesidad de garantizar la disponibilidad y accesibilidad de recursos siempre escasos, adquiere un papel fundamental, pudiendo plantearse importantes problemas éticos entre las necesidades individuales y las poblacionales. No obstante, los pacientes no se reducen a meros algoritmos, en la prestación de cuidados intervienen otros factores; se requiere un esfuerzo colectivo para incrementar el grado de colaboración e implicación de los profesionales y usuarios en el proceso (incluida la gestión) de la atención sanitaria.

MBE: Escenarios de Toma de Decisión Tipo Ejemplo Práctica clínica Estreptoquinasa vs r-TPA en el IAM Salud pública Estrategia de cribaje prenatal para la detección del Síndrome de Down Administración de recursos Gestión de listas de espera Política sanitaria Cartera de servicios

MBE: Metodología de Realización 1. Búsqueda de evidencia directa e indirecta: bases bibliográficas y/o diseño de estudios específicos 2. Presentación de la evidencia: tablas y matrices de evidencia 3. Clasificación de la evidencia: - Escala basada en niveles de evidencia - Rigor metodológico del diseño y análisis de estudios específicos 4. Síntesis de la evidencia: - Metaanálisis - Cross-design synthesis 5. Integración de la evidencia: - Análisis de decisiones - Análisis de políticas sanitarias - Análisis económico - Análisis de idoneidad - Análisis del impacto social 6. Elaboración de recomendaciones basadas en la evidencia (puntos 1 a 5): - Recomendaciones para la práctica profesional y para la salud pública - Guías de práctica clínica

MBE: Escala de Evidencia Scottisch Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

MBE: Escala de Recomendación Scottisch Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

MBE: Escala de Evidencia

MBE: Escala de Recomendación Centre for Evidence-Based Medicine, UD Psychiatry, Warneford Hospital, Oxford

MBE: Escala de Recomendación Agència d’Avaluació de Tecnologia Mèdica de Cataluña

MBE: Evaluación crítica de la Evidencia ‘La publicación de un estudio en una revista de prestigio no garantiza la calidad intrínseca metodologica del mismo’ ‘El análisis en profundidad de un artículo puede revelar aspectos críticos que matizan sino invalidan las conclusiones iniciales’ Ejemplos: -Celecoxib (CLASS), Drotrecogina (PROWESS), THS (WHI), Rasburicasa La publicación de los resultados de los ensayos clínicos pivotales (para la solicitud de registro y la autorización de comercialización) es de especial interés (lista-guía CONSORT)

Evaluación crítica de la Evidencia La calidad de un estudio publicado: Validez interna: Grado en que las conclusiones del estudio se corresponden con la realidad del estudio Validez externa: Grado en las conclusiones del estudio son aplicables al universo exterior del estudio Relevancia: Grado en que la magnitud del efecto tiene importancia clínica

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez interna ‘La validez interna expresa si los resultados de un estudio responden a la pregunta planteada, sin sesgos en el diseño, desarrollo y análisis’ Factores básicos: Asignación a los grupos Seguimiento de los casos Variables de estudio Análisis de los datos

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez interna Asignación a los grupos: Estudios controlados Asignación aleatoria: La asignación aleatoria a los grupos de estudio garantiza la distribución equilibrada de todas las variables, tanto conocidas como desconocidas La única excepción: la intervención Asignación estratificada / Comparabilidad de los grupos

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez interna Seguimiento de los casos: Todos los casos, de todos los grupos, son seguidos con la misma intensidad, para evitar una evaluación diferencial del efecto Análisis de abandonos –drop outs- y retiradas –withdrawals- en el estudio: -los grupos deben ser comparables al final del seguimiento -las pérdidas no deben estar relacionadas con la intervención Diagrama de flujo de pérdidas: análisis de pérdidas por fases

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez interna Variables de estudio: Evaluación del efecto: El enmascaramiento garantiza la no influencia de las expectativas del paciente –simple ciego- y/o del investigador –doble ciego- sobre la evaluación de la respuesta Variables de evaluación: Las variables deben medir adecuadamente el efecto de la intervención -Variable intermedia, vicariante, frente a variable directa -Variable blanda, frente a variable dura

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez interna Variable intermedia ideal: -Predictora de la enfermedad o del riesgo, biológicamente plausible -Clínicamente disponible -Fiable, reproducible, cuantificable, con efecto ‘dosis/respuesta’ -Sensible, específica, valor predictivo positivo/negativo aceptable -Susceptible de control de calidad -Reflejo de la respuesta al tratamiento, con normalización en caso de curación/remisión

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez interna Análisis de los datos: El análisis puede incluir a todos los sujetos o únicamente a los que se consideren evaluables Pacientes evaluables: Los que han completado adecuadamente el protocolo (tratamiento, seguimiento, evaluación) Tipo de análisis: -Por protocolo -Por intención de tratar

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez interna Análisis de los datos: N = 653 Lopinavir/ Ritonavir Nelfinavir P NNT PCR-VIH <400 (ITT) 75% 63% <0.001 8.3 PCR-VIH <400 (PP) 93% 82% 9.1 (Estudio M98-863, Lopinavir/Ritonavir frente a Nelfinavir asociados a d4T/3TC, en pacientes naive)

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez interna Análisis de los datos: Análisis por intención de tratar (ITT): Pacientes reclutados y aleatorizados (n = 391) Análisis de seguridad: Pacientes reclutados y aleatorizados, que han recibido al menos una dosis del tratamiento correcto por grupo (n = 379) Análisis por intención de tratar modificado: ITT + Diagnóstico confirmado independiente de infección fúngica sistémica (n = 277) Análisis por criterios de evaluación: Similar al análisis por protocolo (PP) (n = 242) (Voriconazol versus Anfotericina B deoxicolato, en aspergilosis invasora. Herbrecht et al, N Eng J Med, 2002)

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez externa ‘La validez externa expresa la aplicabilidad de las conclusiones del estudio a la población general, objeto del problema de salud de interés’ Eficacia Efectividad

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez externa Estrategia de Investigación: Etapas de Desarrollo Estudio Exploratorio Estudio Confirmatorio Estudio Explicativo Estudio Pragmático

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez externa Factor Eficacia Efectividad Número de pacientes 102 - 103 104 - 107 Problema en estudio Bien definido Mal definido, comorbilidad Exposición Días – Semanas Días - Años

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez externa Factor Eficacia Efectividad Población Se excluyen pacientes con contraindicaciones potenciales, mujeres gestantes, niños, ancianos Potencialmente toda la población; mayor heterogeneidad Patología Bien definida, más evolucionada Mal definida, menos evolucionada Seguimiento Riguroso, mayor información Laxo, menor información

Evaluación crítica de la Evidencia, Validez externa Factor Eficacia Efectividad Tratamiento Dosis fijas Dosis variables Otros tratamientos No permitidos Permitidos Dosis Duración Fijas Limitada Variables Ilimitada

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia ¿Estadísticamente significativo o clínicamente significativo? La significación estadística demuestra un efecto, pero no su importancia La evaluación de la relevancia es un compromiso entre la magnitud del efecto descrita y el valor mínimo considerado relevante (delta) -Las sociedades científicas y/o agencias reguladoras establecen los valores de delta adecuados VIH+, PCR-VIH (-), 10 –12% -La opinión de expertos o la propia consideración: según variable, eficacia base y proceso patológico

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia ¿Estadísticamente significativo o clínicamente significativo? La expresión del efecto se realiza a través de la estimación de la magnitud y de la precisión Tres tipos de variables: -Binarias -Continuas -C. Supervivencia

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Variables binarias La expresión habitual de las variables finales/duras de los grandes estudios pivotales (proporción o porcentaje de mortalidad, respuesta, curación, remisión) La forma de presentación del efecto es una modificación o índice de la variable binaria: Medidas absolutas Medidas relativas Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Número Necesario a Tratar (NNT) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR)

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Variables binarias, Medidas absolutas Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) La diferencia absoluta entre dos proporciones (Riesgo A – Riesgo B) Número Necesario a Tratar (NNT) El número necesario de pacientes a tratar para obtener una unidad adicional de eficacia (1/RAR)

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Variables binarias, Medidas relativas Riesgo Relativo (RR) La relación relativa –cociente- entre dos proporciones (Riesgo A / Riesgo B) Odds Ratio (OR) La Odds es la razón entre la probabilidad de que ocurra un suceso y su contrario La razón de Odds es la relación relativa –cociente- entre dos Odds (Razón A (a/1-a) / Razón B (b/1-b))

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Variables binarias, Medidas relativas Exito Fracaso Grupo 1 A B Grupo 2 C D RR = (A / A + C) / (B / B + D) OR = (A / C) / (B / D) = AD /CB Para eventos de baja incidencia (<10%), RR y OR tienden a coincidir

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Variables binarias, Medidas relativas Reducción Relativa del Riesgo (RRR) La diferencia entre dos proporciones, dividida por la proporción de referencia (Riesgo A - Riesgo B) / Riesgo B Parámetros de interés: El RR y el OR son más difíciles de interpretar en términos de beneficio El RAR y el NNT son los más indicativos (Si se conoce el riesgo en el grupo control, RR y RAR se pueden relacionar)

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Variables binarias, Precisión de la estimación El valor verdadero de la magnitud es desconocido. El valor obtenido es una estimación. Intervalo de confianza 95% (intervalo en el cual está el valor verdadero, al 95%) En RAR o RRR, si el IC95 excluye el 0, hay significación estadística En RR o OR, si el IC95 excluye el 1, hay significación estadística Interesa conocer si el IC95 incluye el valor de relevancia clínica

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Variables continuas Media, Mediana, Moda Medidas de centralidad Intervalo, Desviación estándar Medidas de dispersión Diferencia Absoluta de medias e IC95%: (Media 1 – Media 2) ± 1.96 (SD 12/n1 - SD 22/n2)1/2 (Poblaciones grandes, Ley Normal)

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Curvas de Supervivencia La función de riesgo (Hazard) es el riesgo de desarrollar un evento, en un momento dado, no habiéndolo desarrollado hasta el momento La razón de riesgos (Hazard Ratio) expresa la relación de riesgos entre los grupos comparados, a lo largo del periodo de seguimiento del estudio. Es una medida relativa que expresiva de todo el periodo de seguimiento La razón de riesgos permite calcular el RAR y el NNT para un tiempo de seguimiento determinado

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Formulación de la Hipótesis: Estudios de Superioridad; un grupo es superior estadísticamente a otro. No se fija activamente el valor de delta (lo define el lector) El IC95% del estadístico (RAR, Media) de un grupo es superior al valor del otro grupo El IC95% del estadístico de un grupo es superior al valor del otro grupo + delta (diferencia clínica relevante) Estudios de Equivalencia y No inferioridad; fija el valor de delta

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Formulación de la Hipótesis: Equivalencia/No Inferioridad

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Formulación de la Hipótesis: Superioridad

Evaluación crítica de la Evidencia, Relevancia Análisis de Subgrupos: Análisis del efecto diferencial por subgrupos de pacientes y condiciones de uso Tamaño del subgrupo Hipótesis definida con anterioridad Consistencia con otros estudios Escepticismo hasta que no se formule y confirme una hipótesis al efecto