La Estadística en el desarrollo de nuevos fármacos Francesc Peris Jefe de Estadística Almirall Prodesframa

Proyecto de desarrollo de un fármaco Molécula Preclínico Clínico Registro Fase I Fase II Fase III Mercado Fase IV Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Desarrollo preclínico (1) 1. Estudios relacionados con el compuesto o la formulación a administrar: Síntesis química Análisis de impurezas Estabilidad Galénica Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Desarrollo preclínico (2) 2. Estudios destinados a investigar los efectos del fármaco o su interacción con el organismo intacto o con sistemas biológicos específicos: Farmacológicos Toxicológicos ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Fase I Desarrollo clínico (1) Población: 20 - 80 voluntarios sanos Objetivos: Determinar la seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y la máxima dosis tolerada (MTD) en humanos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Fase II Desarrollo clínico (2) Población: 100 - 400 pacientes volunta-rios Objetivos: Evaluar la eficacia, búsque-da de dosis y de acontecimientos adversos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Fase III Desarrollo clínico (3) Población: 1000 - 3000 pacientes voluntarios Objetivos: Confirmar la eficacia, indicaciones, pauta de tratamiento y monitorización de acontecimientos adversos por el uso a largo plazo Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Registro Presentación a las autoridades reguladoras de toda la documentación de los estudios preclínicos y clínicos (dossier de registro) Objetivo: Aprobación o denegación Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Tiempo de cada fase Desarrollo preclínico 5 - 6 años Desarrollo clínico 5 - 6 años Fases I, II, III Aprobación 1 - 2 años Total 11 - 14 años Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Fase IV Población: > 5000 pacientes volunta-rios Objetivo: Nuevas indicaciones, nuevas formulaciones o vías de administra-ción. Efectividad y seguridad en grupos especiales y en condiciones reales de la práctica clínica Duración: El tiempo que el producto está en el mercado Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Proyecto de desarrollo Preclínico Clínico Fase I Fase II Fase III Registro Fase IV Molécula Mercado * Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Ensayos clínicos: definición Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Ensayos clínicos: fases Como otros estudios experimentales, los EECC son prospectivos y comprenden las siguientes fases: 1. Diseño Protocolo 2. Realización 3. Análisis de los datos - Gestión de datos - Estadística 4. Análisis estadístico Tablas/análisis Informe Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Biometría

¿Qué es la Biometría? Gestión y análisis de datos de los ensayos clínicos y proyectos de desarrollo Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Biometría: Objetivos Gestión de los datos Análisis, planificación e implantación de nuevas TI Análisis estadístico de los datos Análisis, desarrollo e implantación de nuevos métodos/modelos estadísticos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Biometría: Estructura Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Objetivos de Gestión de Datos Diseño de BD para EECC Desarrollo de aplicaciones : conseguir coherencia en los datos detectar errores automatizar procesos Investigación de nuevas tecnologías Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Estadística: Objetivos Diseño y análisis estadístico de: - Ensayos clínicos y proyectos de desarrollo - Estudios de Departamentos no-clínicos de I+D - Estudios de otras áreas de la Compañía Análisis, desarrollo e implantación de nuevos métodos estadísticos Reuniones con agencias reguladoras, compañías licenciatarias y asesores externos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Ensayos Clínicos

Estadística: EECC Protocolo: Diseño estadístico del estudio Plan de análisis estadístico (PAE): Descripción detallada de los métodos y modelos estadísticos Programación: Programación de los métodos/modelos estadísticos del PAE Resultados: Tablas y graficos Informe estadístico: Interpretación estadística de los resultados Revisión del informe final integrado: Clínica + Estadística Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo

Protocolo (1) Apartados con implicaciones estadísticas: Objetivos Características Diseño Variables (pto. de vista clínico) Randomización o aleatorización Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo (2) Apartados puramente estadísticos: Predeterminación del tamaño muestral Definición de las variables (pto. de vista estadístico) Poblaciones a tener en cuenta en el análisis Tratamiento de los missing data Métodos estadísticos Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Objetivos Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No-inferioridad Seguridad y tolerabilidad Determinación del perfil farmacocinético Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia Búsqueda de dosis Eficacia y/o seguridad en determinadas poblaciones etc. Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Eficacia: Superioridad Estudios diseñados para detectar una diferencia Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Eficacia: Equivalencia Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferencia Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Eficacia: No-inferioridad Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento no es peor que otro tratamiento Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Características del EC Fase del estudio: I, II, III, IV Unicéntrico / Multicéntrico Randomizado / No randomizado Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Triple ciego Tiempo de duración del tratamiento Diseño Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Diseño del estudio (1) a) Paralelo randomizado FR: Fármaco de referencia Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Diseño del estudio (2) b) Cruzado randomizado Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Diseño del estudio (3) c) Dosis escalonada FR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzados D1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Diseño del estudio (4) d) Paralelos randomizados a dosis escalonada FR: Fármaco de referencia * Incrementos de la dosis D-1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Diseño del estudio (5) * Incremento de la dosis fija o forzada Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Variables Variable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signis vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc. Variables farmacocinéticas Variables de calidad de vida Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Randomización (1) Es el proceso de asignar aleatoria- mente un un tratamiento a cada sujeto/paciente En general, la asignación aleatoria de los sujetos/pacientes se lleva a cabo mediante números pseudoaleatorios (programa de SAS) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Randomización (2) El objetivo principal es evitar el sesgo de selección. Es decir evitar que un conjunto de sujetos/pacientes con determinadas características sean asignados únicamente a un grupo de tratamiento Se debe tener en cuenta: Diseño del estudio, Numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc. Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Tamaño de la muestra (1) Para la estimación del tamaño de la muestra, se ha de tener en cuenta: La variable principal El test estadístico La hipótesis nula La hipótesis alternativa (hipótesis de trabajo) La probabilidad de rechazar la hipótesis nula siendo verdadera (el error tipo I,  ) La probabilidad de aceptar la hipótesis nula siendo falsa (el error tipo II,  ) La probabilidad de rechazar la hipótesis nula siendo falsa (poder = 1 -  ) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Tamaño de la muestra (2)  Convencionalmente: - La probabilidad del error de tipo I () es igual o menor al 5% - La probabilidad del error de tipo II () está comprendida entre el 10% y el 20%  Los cálculos del tamaño de la muestra se deberían referir al número de sujetos necesarios para el análisis principal (ITT, por protocolo, etc.) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Tamaño de la muestra (3)  nQuery Elashoff JD, Statistical Solutions Ltd  Stplan Brown y col., The University of Texas. Programa de libre circulación. http://odin.mdacc.edu/anonftp/  Sample Machin D, Campbell M Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Variables (1)  Variables principales de eficacia - Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EAV) a las 6 semanas de inicio del tratamiento Cambio: EAV BASAL - EAV 6 SEMANAS - Cambio respecto al valor basal en el Índice de Gravedad de la Artrosis (IGA) a las 6 semanas de tratamiento Cambio: IGA BASAL - IGA 6 SEMANAS Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Variables (2)  Variables secundarias de eficacia - Cambio respecto al valor basal en el Dolor en Reposo (DR) a las 6 semanas de inicio del tratamiento Cambio: DR BASAL - DR 6 SEMANAS - Cambio respecto al valor basal en el Dolor al Iniciar la Marcha (DIM) a las 6 semanas de Cambio: DIM BASAL - DIM 6 SEMANAS Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Poblaciones (1) Si todos los sujetos randomizados de un ensayo clínico (EC):  Cumplieran todos los criterios de inclusión  Siguieran todos los procedimientos del estudio sin pérdidas de seguimiento  Tuvieran todos los datos completos  la población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos randomizados Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Poblaciones (2) Sin embargo, en muchos EC un número más o menos grande de sujetos que han sido randomizados y asignados a un tratamiento presentan:  Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión.  Diagnósticos incorrectos.  Incorrecta asignación al tratamiento.  Uso de medicación(es) concomitante(s) prohibida(s).  Insuficiente observancia del tratamiento Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Poblaciones (3)  No finalización del estudio, debido a: - Pérdida del seguimiento. - Acontecimientos adversos. - Falta de eficacia del tratamiento.  Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos)  Reasignación a otro tratamiento Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Poblaciones (4) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Poblaciones (5) Distribución de los pacientes Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Poblaciones (6)  La exclusión del análisis estadístico de estos sujetos puede inducir a un sesgo que favorece a un grupo de tratamiento más que a otro.  Por tanto, en el protocolo se deben definir:  Los grupos o poblaciones de sujetos que se van a incluir en el(los) análisis principal(es)  El tratamiento de los datos faltantes (missing data) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Poblaciones (7) Los grupos o poblaciones de sujetos a tener en cuenta en el análisis estadístico son:  Grupo completo de análisis (Full Analysis Set) (Población Intención de Tratar, ITT)  Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set) (Población Por Protocolo, PP)  Seguridad Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Missing data  El método de imputación de los missing data se debe definir en el protocolo del estudio  Métodos de imputación  Métodos de derivación de valores: - Last Observation Carried Forward (LOCF) - Basal Obervation Carried Forward (BOCF)  Métodos de estimación de valores: - Media de la serie - Mediana de la serie - Tendencia lineal - Imputación mútiple Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Métodos estadísticos (1) Hipótesis: Ho : El cambio respecto al valor basal en las variables principales de eficacia (EAV, IGA) es igual en los dos tratamientos H1 : El cambio respecto al valor basal en las variables principales de eficacia (EAV, IGA) es distinta en los dos tratamientos. La probabilidad del error de Tipo I ( ) bilateral será igual a 0.05. Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Métodos estadísticos (2) Análisis principal de eficacia Las variables principales de eficacia (EAV y IGA) serán analizadas mediante el siguiente modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA): yij =  + j +  Xij0 + eij donde, yij es el cambio respecto al valor basal en las variales principales de eficacia (EAV y IGA) del paciente i tratado con el fármaco j  es la gran media j es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2)  es el coeficiente del valor basal de las variables EAV o IGA (Xij0) eij es el término del error, eijN(0, 2e) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Protocolo: Métodos estadísticos (3) Protección de la tasa global del error de Tipo I () debido a múltiples tests/comparaciones NO: Variables correlacionadas Naturaleza exploratoria del estudio etc. SI Procedimientos one-step Procedimientos step-wise Procedimientos closed Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Plan de Análisis Estadístico (PAE)

Plan de análisis estadístico (PAE) Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocolo Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticos Formato de las tablas, gráficos y listados Se debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o rotura del código de randomización Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Programación Estadística

Programación estadística Plan de programación estadística (PPE) Elaboración de los programas Randomización Implantación de los programas de nuevos métodos/modelos estadísticos Implantación de nuevo software Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Programación estadística: PPE  BD estadísticas (SAS Datasets) - Formatos de las variables - Directorio de archivo - Documentación  Programas - Archivo - Macros - Plan de Validación de los programas  Tablas y listados - Formato de encabezado y pié de página - Archivo de los outputs y traspaso a Word Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Programación estadística: Programas Los programas de SAS se elaboran a partir de las especificaciones del PAE Proceso: Análisis y traducción a SAS PAE Programa Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Programación estadística: Programas  Documentación - Descripción de la función que realiza cada módulo del programa - Punto del PAE a que corresponde cada módulo  Validación - Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer - Trazabilidad de los programas Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Programación estadística: Programas  Informe de programación estadística  Descripción de: - Programas generados - Macros utilizadas - BD que utiliza cada programa - Outputs que produce cada programa - Incidencias de la programacion Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Programación estadística: RND  Programa de asignación aleatoria - Ejecución de acuerdo con las especificaciones del diseño del EC y tamaño del bloque - Validación - Definición de las especificaciones de nuevas versiones Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Informe Estadístico

Informe estadístico Decripción de los resultados del análisis estadísticos Apartados: - Resumen - Introducción - Metodología estadística utilizada - Poblaciones del estudio - Resultados - Conclusiones - Referencias - Tablas y Gráficos La interpretación de los resultados es estadística, nunca clínica Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Proyectos de desarrollo clínico

Proyectos - Plan de análisis estadístico global - Análisis de la BD global de un proyecto: Resumen integrado de eficacia Resumen integrado de seguridad Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

PAE global de un proyecto Descripción detallada de: - tamaño de la muestra - poblaciones - variables - comparaciones entre tratamientos - métodos y/o modelos estadísticos que se van a utilizar en una determinada fase (I, II, III) de un proyecto de desarrollo clínico Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Resumen de eficacia y seguridad Cualitativo No hay una estimación de la magnitud global de eficacia y seguridad de los diferentes estudios (Meta-análisis cualitativo) Cuantitativo Estimación de la magnitud global de eficacia y seguridad de los diferentes estudios (Meta-análisis cuantitativo) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Desarrollo e implantación de nuevos métodos/modelos estadísticos

Desarrollo de nuevos métodos Optimizar el diseño y análisis de los datos de EECC y proyectos Mejora de métodos aplicados en el desarrollo de fármacos similares Desarrollo de nuevos métodos/modelos Preparación e implantación de los métodos que las agencias reguladoras van a exigir en el futuro Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

Desarrollo de nuevos métodos  Determinación del tamaño de la muestra  Modelos para el análisis de variables de seguridad  Diseño y análisis de EECC secuenciales  Interim análisis  Bioequivalencia individual y poblacional  Tratamiento de missing data  Estadística bayesiana  Modelos para estimar la estabilidad de fármacos  Análisis de multiplicidad de tratamientos/variables  Reajuste del tamaño de la muestra (BLISSA) Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desarrollo de nuevos fármacos