Denosumab Medicamentos utilizados en la prevención de fracturas Calcitoninas THS Moduladores de receptores de estrógenos Parathormona Teriparatida Ranelato de estroncio Bisfosfonatos

anticuerpos frente al ligando RANK Denosumab

Denosumab Ensayo FREEDOM Pregunta: ¿es eficaz el denosumab en la disminución de fracturas vertebrales vs placebo? Diseño: ECA, multicéntrico, doble ciego con una media de duración de 36 meses. Emplazamiento: 182 centros de EEUU, Europa, Australia, Nueva Zelanda y Latinoamérica.

Denosumab Ensayo FREEDOM Pacientes: mujeres Edad entre 60 y 90 años DMO entre -2,5 y -4,0 en columna o cadera.

Criterios exclusión: enfermedades del metabolismo óseo o terapia con bisfosfonatos durante más de 3 años. Si recibieron bisfosfonatos durante menos de 3 años, se requería un periodo de lavado previo a la inclusión de 12 meses. mujeres que tomaron bisfosfonatos iv, fluoruros o ranelato de estroncio en los últimos 5 años, o parathormona, corticoides, THS, moduladores de estrógenos, tibolona, calcitonina o calcitriol en los 6 meses previos a la inclusión Denosumab

Denosumab Ensayo FREEDOM Intervención: denosumab 60 mg vs a placebo, c/ 6 m. Ambos grupos: al menos 1 g de calcio y 400 UI de vit D. Variable principal: incidencia de fracturas vertebrales y seguridad de denosumab Variable secundaria: incidencia de fracturas no vertebrales y de cadera.

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Denosumab Ensayo FREEDOM Conclusión de los autores: El denosumab, administrado subcutáneamente dos veces al año durante 36 meses, reduce el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres con osteoporosis. Papel de los financiadores: financiado por AMGEN, compañía propietaria del denosumab.

Denosumab Ensayo FREEDOM. Lectura crítica El comparador Placebo. No hay terapias para la osteoporosis con una eficacia mínimamente aceptable Hubiera sido deseable un brazo con bisfosfonatos. Hay motivos teóricos para pensar que el denosumab puede compartir efectos clínicos con los BF

Denosumab Ensayo FREEDOM. Lectura crítica La variable principal Fracturas vertebrales radiológicas morfométricas ¿está bien definida? Técnica original: 20-25% disminución altura ECAs alendronato: 20% disminución altura ECAs risedronato: 15% disminución altura Ensayo FREEDOM: ???? disminución altura Precisión diagnóstica cuestionable

Denosumab Ensayo FREEDOM. Lectura crítica La variable principal ¿es una variable relevante? Tan solo 1/3 de las fracturas morfométricas presentan clínica Ensayo FIT: 58% con fracturas vertebrales previas; el 93% de las mujeres decían tener una calidad de vida buena a excelente, sin problemas de salud

Denosumab Ensayo FREEDOM. Lectura crítica Población en estudio Los criterios de inclusión / exclusión hace que los resultados del FREEDOM NO sean aplicables a gran parte de las mujeres previamente tratadas con otros fármacos

Denosumab Fracturas vertebrales: NNT = 55 tras 3 años Fracturas de cadera: ¿¿??

Denosumab Resultados año a año: “contrarios al sentido común”

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Denosumab Aparición de casos de OSTEONECROSIS de mandíbula

Denosumab Seguridad Los datos de seguridad se evaluaron de forma NO CIEGA!!!!!!! por un comité de monitorización de seguridad

Denosumab Violaciones del protocolo y manipulación de datos Las autoridades de Lituania decidieron inspeccionar el ensayo en un centro de este país Ante las manipulaciones de datos encontradas decidieron retirar a todos sus pacientes del ensayo La EMA ordena inspecciones en otros dos centros diferentes y a la CRO…

Denosumab Violaciones del protocolo y manipulación de datos Se cambió el diagnóstico de fractura “incidente” a “prevalente” sin que hubiera ninguna prueba radiológica que lo justificase El diagnóstico de fractura se cambió a posteriori en 288 pacientes por un evaluador diferente a los médicos que hicieron el diagnóstico inicial En más del 75% de los pacientes, se cambió el “estatus de fractura” en el momento del cribado (si existía fractura previa o no).

Denosumab Violaciones del protocolo y manipulación de datos Se observaron irregularidades graves en la CRO que ya habían sido detectadas en una inspección previa y se comprobó que no se habían tomado medidas correctoras o que éstas eran insuficientes La EMA recomienda que se siga inspeccionando a la CRO La re-inspección no será considerada en el informe de evaluación de Prolia (denosumab)”.

Denosumab Conclusiones El denosumab ha demostrado eficacia frente a placebo en la reducción de fracturas vertebrales morfométricas, una variable de dudosa utilidad clínica Los datos en prevención de fracturas de cadera no son concluyentes Los datos publicados de seguridad no concuerdan con la información del medicamento disponible en las agencias reguladoras

Denosumab Conclusiones No hay datos comparativos con los bisfosfonatos Los criterios de exclusión empleados hacen que los resultados del estudio no sean aplicables a muchas mujeres tratadas previamente con bisfosfonatos El ensayo FREEDOM tiene alto riesgo de sesgos y las graves irregularidades detectadas en las inspecciones hace desconfiar de la veracidad de los datos publicados

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