Residencia de Clínica Médica Sanatorio Mayo S Residencia de Clínica Médica Sanatorio Mayo S.A Presentación de un caso OCTUBRE 2011

Presentación de un Caso Paciente de sexo Femenino de 43 años de edad Extabaquista 5paq/año HTA controlada, de 5 años de evolución Apendicectomizada, Colecistectomizada, Dermolipectomía hace 10 años Medicada con: Enalapril 10mg c/12hs Atenolol 100 mg/día Hidroclorotiazida 25mg/día Clonazepam 1 mg/noche

Un año antes fue hospitalizada Intensa cefalea holocraneana y fotofobia, asociado a HTA (180/100mmHg) Desorientación temporal, con regresión a los 20 años de edad, mostrándose, además temerosa y con tendencia al llanto Se objetivó paresia braquio-crural izquierda TAC de encéfalo sin hallazgos patológicos PL: líquido claro cristal de roca, físico químico normal, cultivo negativo,citológico negativo para cel neoplásicas RNM de encéfalo con efecto angiográfico NORMAL Persistió con cefalea a pesar del control de la T.A, la que finalmente cedió con AINES El cuadro fue interpretado como trastorno psiquátrico conversivo

15 días previos al ingreso Fiebre y odinofagia, con exudados amigdalinos Faringoamigdalitis pultácea y recibió tt con amoxicilina por 10 días A los 7 días (intratratamiento) desarrolló fiebre de 38-39 ° con exudados amigdalinos y aftas dolorosas en mucosa yugal con intensa odinofagia que dificultaba la deglución, artromialgias y postración Laboratorio: GB 19.000 mm3 (N93 E2 B0 L14 M1) Hto: 36 % Hb: 11.6 g/dl Glucemia: 1.0 g % Urea: 0.34 mg % VSG: 45 mm 1° h TAC de Cuello: aumento tamaño amigdalino bilateral pequeñas adenopatías latero-cervicales y supraclaviculares menores de 1cm, sin complicaciones supuradas Ceftiaxona-Clindamicina con buena evolución, se torna afebril y descenso de blancos, se externa para el control ambulatorio con resolución del cuadro

2 semanas posteriores al alta Reingresa con un cuadro similar de fiebre e intensa odinofagia EXAMEN FÍSICO Temperatura 39°C TA 130/70 mmhg FC 100 lpm Intenso enantema con exudado purulento y lengua saburral con aftas dolorosas Mal estado de piezas dentarias Lesión pustulosa en mejilla derecha 2 lesiones pustulosas en hipogastrio Hepatomegalia lisa, blanda, indolora

LABORATORIO AL INGRESO Hcto 32% Hb 10,2 g% GB 18.800/mm3 con neutrofilia VES 65 mm 1° hora Urea 0,35 FAL:288 GPT:36 GOT: 15 BT: 7.30 BD:1.6

Citodiagnóstico de Tzank (-) CULTIVOS IMAGENES Hemocultivos (-) Urocultivo (-) Cultivo de Fauces (-) Citodiagnóstico de Tzank (-) Cultivo de pústulas (-) TAC de Tórax, Abdomen y Pelvis NORMAL

PERFIL SEROLOGICO PERFIL INMUNOLÓGICO HIV (-) VHB y VHC (-) CMV (-) VEB (-) VDRL (-) ASTO < 200 FAN (-) FR (-) C3-C4 Normales ANCA P y C(-) Anti ADN (-) Anti Ro (-) Anti LA (-) Anti RNP(-) Anti Sm (-) Anti Scl 70 (-) PCR++++

EVOLUCION Fiebre persistente Desmejoría del estado general Aftas orales recurrentes dolorosas Artritis de pequeñas articulaciones de las manos IFD de 5° dedo de ambas manos Artritis de rodilla izquierda

SIGNOS GUIA AFTAS ORALES + FIEBRE

CLASIFICACIÓN Aftas Menores (80%): < 1 cm de diámetro y afectan mucosa labial, piso de la boca y sup ventral de lengua. Rara vez afectan dorso de la lengua, paladar duro o encía y curan espontáneamente en 10 a 14 días Aftas Mayores: son > 1 cm y junto con las úlceras herpetiformes (múltiples y puntiformes) dolorosas y pueden durar varias semanas Afectan dorso de la lengua, paladar duro y labios

Se deben descartar causas secundarias INFECCIOSAS: VHS, HIV REUMÁTICAS: BEHCET, REITTER, SÍNDROME SWEET ERITEMA MULTIFORME LEUCEMIA ENFERMEDAD CELÍACA COLITIS ULCEROSA Y ENFERMEDAD DE CROHN DROGAS: AINES, B-BLOQUEANTES, ALENDRONATO

La biopsia debe considerarse en úlceras únicas o La biopsia debe considerarse en úlceras únicas o múltiples que duran >3 semanas

AFTAS ORALES RECURRENTES Es una de las enfermedades más comunes de la boca Son úlceras dolorosas recurrentes limitadas a la boca, redondeadas rodeadas por un halo eritematoso que aparecen típicamente en la infancia y disminuyen en la 3° década de la vida. Más frec en Mujeres, antes de los 40 años, no fumadores, raza blanca No hay relación con enfermedad sistémica

ENFERMEDAD DE BEHCET Enfermedad inflamatoria crónica, multisistémica Etiología desconocida Evoluciona con brotes y remisiones Sustrato A-P: vasculitis (vasos de pequeño calibre) Relación mujer/ hombre 1:1 Inicio entre 30 y 40 años Incidencia anual en UK y USA 1/1.000.000 habitantes Asociación significativa HLA B51 (formas severas)

ETIOPATOGENIA DESCONOCIDA FACTORES GENÉTICOS - Trastorno poligénico - HLA B51 INMUNOLÓGICO: - Reactividad cruzada entre Ag bacterianos y péptidos humanos (proteínas de shock térmico y estreptococos) - Activación de PMN con ↑movilidad y adherencia Ag INFECCIOSOS: - Virus herpes simple / Hepatitis C - Parvovirus B19 / Estreptococo

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS GIEEB LANCET 1990; 1078-1080 Aftas orales recidivantes (3 veces en 12 meses) Más 2 de los siguientes: Úlceras genitales recidivantes Lesiones oculares (uveitis o vasculitis retiniana o células en humor vítreo) Lesiones cutáneas (eritema nodoso, pseudofoliculitis, pápulo-pústulas o nódulos acneiformes) Test de PATERGIA positivo (24-48 hs) Dco: primer criterio y al menos 2 de los siguientes

Úlceras orales 96-100 % Manifestación inicial Localización: encías, lengua, mucosa bucal y labial Redondeadas Borde eritematoso Recubierta por una pseudomembrana amarillenta Curan sin dejar cicatriz en 8 a 12 días aprox

úlceras genitales 72-79% Localizadas en escroto, pene y vulva Dolorosas Más grandes, profundas y dolorosas que las orales Recurrentes Pueden dejar cicatriz

Manifestaciones oculares 47-75% Síntomas subjetivos: visión borrosa, dolor ocular, fotofobia, lagrimeo, hiperemia Hipopión Uveítis anterior o posterior , vasculitis retiniana Ulceras conjuntivales Conjuntivitis 70% de hombres y 30% de mujeres Pérdida de la visión en 20% de los casos

Manifestaciones cutaneas 73-94% Eritema nodoso Pseudofoliculitis en espalda, rostro, cuello y línea de implatación capilar Lesiones papulopustulosas Nódulos acneiformes

ARTRITIS O ARTRALGIAS 47-59% En el inicio suele ser monoarticular y las reactivaciones oligoarticulares. Articulaciones afectadas: rodillas, muñecas, tobillos, codos No erosiva, no deformante, simétrica o asimétrica. FR (-)

Manifestaciones gastrointestinales 3-25% Dolor abdominal Diarrea Ulceraciones en mucosa digestiva Melena Perforación La región ileocecal es la que se afecta con mayor frecuencia, colon ascendente, transverso y esófago Alta frecuencia de recurrencia

Manifestaciones en S.N.C 8-20% Meningoencefalitis aséptica Smes del tronco cerebral y piramidal HT Endocraneana Sme medulares Trombosis y aneurismas arteriales Déficit neurológicos Disturbios motores, alteraciones del tronco cerebral Síntomas psiquiátricos: Cambios en la Personalidad Demencia

Manif. Vasculares 7-38% Tromboflebitis superficial Trombosis venosa profunda Oclusión de grandes vasos Aneurismas A nivel pulmonar: Trombosis, aneurismas y fístula arteriobronquial A nivel cardíaco: enfermedad coronaria y valvular

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Aftosis oral recurrente Infección por virus herpes simple LES Sme de sweet Sme de Reitter Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa Enfermedad celíaca Esclerosis múltiple Enfermedades relacionadas con HLA B27 – E. Anquilosante

NUESTRA PACIENTE Se realizó examen oftalmológico sin evidenciarse signos actuales de uveitis sin embargo en la HC que envía el oftalmólogo consta un episodio de uveítis en el año 2008 Inició tratamiento con prednisona 1 mg/kg/día y colchicina 1 mg c/12 hs

NUESTRA PACIENTE INGRESO INTERNACION EGRESO Hcto 32% 31 % 30% Hb 10,2g% 9,6 g% 9,5 g% GB 18.800(85%) 24.000 (87%) 16.700 (74%) VES 65 90 80 Test de Patergia negativo

NUESTRA PACIENTE Evolucionó sin recurrencia de aftas Afebril Resolución del compromiso articular GB: 15000 mm3 (80%)

SE REALIZÓ UN NUEVO PROCEDIMIENTO DIAGNÓSTICO Por la persistencia de la leucocitosis con desviación a la izquierda PAMO: Celularidad aumentada Megacariocitos muy aumentados Serie eritroide hiperplasica Serie mieloide: hiperplasica, blastos mieloides 2% Compatible con Sme mieloproliferativo cronico Estudio Citogenético Cariotipo con 2 lineas celulares diferentes: una normal 46 cromosomas sexo femenino. Otra linea con translocación 9-22 Estudio molecular : rearreglo BCR/ABL (+)

LMC clásica con Enfermedad de Behcet IMATINIB 400mg/día DIAGNOSTICO DEFINITIVO LMC clásica con Enfermedad de Behcet IMATINIB 400mg/día

LMC Proliferación de carácter clonal de una stem cell pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas En sangre periférica presenta una intensa leucocitosis en la que están representados TODOS los elementos madurativos de la granulopoyesis acompañada de esplenomegalia y una disminución de la FAG

La mayoría de los pacientes (95%) presentan una anomalía cromosómica ADQUIRIDA en la MO (Cromosoma Ph) La contrapartida molecular es el oncogén BCR/ABL, reflejo del intercambio recíproco de material genético entre los cromosomas 9 y 22 en las células hematopoyéticas. El oncogén BCR/ABL codifica la síntesis de una proteína tirosinkinasa que es la encargada de regular el crecimento y la proliferación celular

20% de todas la Leucemias Incidencia: 1.5 casos/100.000 hab/año Cualquier edad, edad mediana al diagnóstico es de 50 años

CURSO EVOLUTIVO BIFÁSICO-TRIFÁSICO FASE INICIAL O CRONICA (fácil de controlar) 50 % asintomáticos con leucocitosis, resto STMs inespecíficos producto del hipermetabolismo FASE AGUDA FINAL O CRISIS BLASTICA similar a la de una leucemia aguda aunque de peor pronóstico por su resistencia al tratamiento Algunos pacientes pasan por una fase intermedia de ACELERACION

PRUEBAS DE LABORATORIO FSP: Leucocitosis todos los estados evolutivos de la maduración granulocítica, predominando las formas maduras, % de blastos escaso y es constante la basofilia Anemia moderada Disminición de la FAG LDH y Ac. Úrico y Vit B12 aumentadas Aspirado MO: hipercelular con aumento de la relación mielo/eritroide y predominio de mielo y metamielocitos, blastos en gral 5%, basofilia y eosinofilia

CONFIRMACIÓN DEL DIAGNÓSTICO Estudio Citogenético: 95% Cromosoma Ph Estudio Molecular: re-arreglo BCR/ABL, presente aún en más de la mitad de los casos que son Ph negativo (3%)

TRATAMIENTO= IMATINIB ITK 1° generación, dosis 400 mg/día Disminuye dramáticamente las muertes por LMC 80% de remisión completa (respuesta citogenética) cuando se administra en fase crónica temprana y excelente sobrevida libre de eventos (80% a los 6 años) 20% hay signos de falla de tratamiento y en ellos se usan los ITK de 2° generación (Dasatinib-Nilotinib) que logran respuestas citogenéticas del 50%

COEXISTENCIA DE BEHCET Y LMC Es muy rara en la literatura y tan sólo 8 casos han sido descriptos hasta hoy, según nuestro conocimiento Autor EB antes LMC EB-LMC EB durante interferón α LMC EB durante Hydroxyurea LMC Tassies 1 Segawa Postema Budak 2 Vaiopoulos karincaoglu Total 3

3 de los casos descriptos se desarrollaron en el contexto del tto de LMC con interferón α El test de Patergia es positivo en : 25% de LMC con interferón 50 % de los pacientes con E.B El test es negativo en: TODAS LMC previo al interferón En otras patologías que reciben interferón “ La razón de la hipersensibilidad de la piel en EB y en LMC en tto con interferón es desconocida pero se postula que podría ser debida a una alteración similar en la actividad de los PMN en ambos desórdenes, en la EB producto del incremento de los mediadores inflamatorios y en la LMC debido al clon maligno donde el interferón modularía esa alteración en una forma similar a la que ocurre en el Behcet”

2 casos se desarrollaron en el contexto de LMC en tto con hydroxyurea (úlceras dolorosas vasculíticas) En 2 casos el diagnóstico de EB precedía al de LMC (está bien descripta la relación entre enf reumáticas y neoplasia) “Las células mononucleares obtenidas de pacientes con E.B tienen incrementada la producción de IL2, FNT α, IL6, IL8, altos niveles de Interferón γ, receptor soluble IL2, estos cambios podrían promover la transformación de stem cell y el desarrollo de LMC” Sólo un caso fue diagnosticado simultáneamente (Postema et al) con ambas alteraciones

“La precocidad del diagnóstico generada por un alto índice de sospecha posiblemente haya permitido impactar fuertemente en la historia natural de la enfermedad en nuestro caso ”

NUESTRA PACIENTE HOY (MARZO 2011) Estudio Citogenético: Cariotipo de 46 cromosomas, sexo femenino. No se observan alteraciones numéricas ni estructurales de las metafases analizadas. “Respuesta Citogenética Completa” Estudio Molecular:“Respuesta Molecular Completa” Continúa con IMATINIB 400 mg/d y será re-evaluada en Noviembre de 2011

HEMOGRAMA ACTUAL VES:7 Hb:15 Hto:45 PCR(-) GB: 9.000/mm3 (68/2/0/28/2)

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