METABOLISMO DEL HEMO Tema 9 Metabolismo del Hemo. Biosíntesis y degradación. Ciclo enterohepático. Comentario clínico, ictericias, anemias. Metabolismo de Nucleótidos. Purinas y Pirimidinas: Síntesis y degradación. Formación de ácido úrico, aspectos clínicos. Regulación. Recuperación de bases. Importancia de las vitaminas en el funcionamiento de estas vías.

Importancia del Hemo CITOCROMOS: Sistemas de transporte de electrones MIOGLOBINA: Reserva de oxígeno en músculo esquelético y cardíaco HEMOGLOBINA: Transporte de Oxígeno a los tejidos.

BIOSINTESIS DEL HEMO LUGAR DE SÍNTESIS PRECURSORES Glicina Hígado Médula ósea Reticulocitos PRECURSORES Glicina Succinil-CoA

En la biosíntesis del HEMO se consideran 3 etapas: Biosíntesis del ácido d-Aminolevulínico Formación de Porfobilinógeno Conversión de Porfobilinógeno en Hemo

BIOSINTESIS DE ALA (Acido d-Aminolevulínico) EN MITOCONDRIA CoA-SH ALAS-PPL d-Aminolevulinato sintasa ALA Glicina Succinil-CoA AC.DELTA AMINO LEVULINICO

ALA SINTASA Enzima alostérica mitocondrial. Controla la velocidad de síntesis de porfirinas. Es inhibida por el hemo, Hemoglobina y Hemoproteínas. Es activada por hormonas esteroides, eritropoyetina, etanol y barbituratos. El hemo inhibe la transcripción de la enzima

BIOSINTESIS DE PORFOBILINOGENO EN CITOSOL Porfobilinógeno Porfobilinógeno sintasa Enzima sensible al envenenamiento por metales pesados

FORMACION DE PORFIRINA GRUPO PROPILO GRUPO ACETATO Porfobilinógeno 4 ANILLO TETRAPIRROLICO . Se elimina el grupo NH3+ de la cadena lateral y se forman puentes metilenos

SINTESIS DE PROTOFORFIRINA III GRUPO ACETATO GRUPO METILO CO2 4 GRUPO PROPILO GRUPO VINILO Otra nomenclatura: Protoporfirina III CO2 y OXIDACIONES 2

Protoporfirina III HEMO Ferroquelatasa Fe2+ HEMO

DEGRADACION DE HEMOGLOBINA Tiene lugar en células del SRE: Hígado, bazo y médula ósea. La globina se degrada a aminoácidos. El Hemo se convierte en pigmentos biliares: Biliverdina y Bilirrubina. La bilirrubina se transporta al hígado unida a albúmina

HEMO Fe3+ Protoporfirina III Reciclado Almacenado Ferritina Bilirrubina Protoporfirina III Estercobilina Urobilina

DEGRADACION DEL HEMO ETAPA DEL SRE: Hb Bilirrubina ETAPA HEPATICA: Conjugación de Bilirrubina ETAPA INTESTINAL: Reducción de bilirrubina y producción de estercobilinógeno

ETAPA EN EL SRE Hemoglobina Hemo Biliverdina BILIRRUBINA Globina Aminoácidos (reutilizados) Hemooxigenasa Otras hemoproteínas Hemooxigenasa Biliverdina NADPH + H+ NADP+ BILIRRUBINA

ETAPA HEPATICA Reacción de Conjugación de Bilirrubina 2 UDP-Glucurónico UDP-Glucuronil transferasa DIGLUCURONIDO DE BILIRRUBINA

Diglucurónido de Bilirrubina ETAPA INTESTINAL Glucuronidasa Diglucurónido de Bilirrubina Bilirrubina Acido Glucurónico Bilirrubina Mesobilirrubinógeno estercobilinógeno Bacterias intestinales

Esquema de Degradación del HEMO SRE BILIRRUBINA (Indirecta) Sangre circulante ESTERCO-BG RIÑON HIGADO Gluc-Bilirrubina (Bil. Directa) BILIS URO-BG INTESTINO ESTERCO-BG UROBILINA Heces Orina ESTERCO-BG ESTERCOBILINA

DETERMINACION DE BILIRRUBINA CON FINES DIAGNOSTICOS BILIRRUBINA DIRECTA: Mide niveles de bilirrubina conjugada BILIRRUBINA INDIRECTA: Mide niveles de Bilirrubina unida a albúmina

HIPERBILIRRUBINEMIA

BILIRRUBINA (Indirecta) Alteraciones de los pigmentos derivados de hemo en la Ictericia Hemolítica SRE BILIRRUBINA (Indirecta) ESTERCO-BG RIÑON Gluc-Bilirrubina (Bil. Directa) BILIS URO-BG ESTERCO-BG UROBILINA ESTERCOBILINA ESTERCO-BG

Ictericia por Insuficiencia Hepática BILIRRUBINA (Indirecta) SRE Orina Color oscuro BILIRRUBINA Directa BILIRRUBINA (Indirecta) RIÑON Gluc-Bilirrubina (Bil. Directa) BILIS URO-BG ESTERCO-BG UROBILINA ESTERCOBILINA ESTERCO-BG

Ictericia por Obstrucción Biliar BILIRRUBINA (Indirecta) Orina color caoba SRE BILIRRUBINA Directa = BILIRRUBINA (Indirecta) RIÑON Gluc-Bilirrubina (Bil. Directa) X BILIS URO-BG X X ESTERCO-BG UROBILINA X X ESTERCOBILINA ESTERCO-BG

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS Tema 9 Metabolismo del Hemo. Biosíntesis y degradación. Ciclo enterohepático. Comentario clínico, ictericias, anemias. Metabolismo de Nucleótidos. Purinas y Pirimidinas: Síntesis y degradación. Formación de ácido úrico, aspectos clínicos. Regulación. Recuperación de bases. Importancia de las vitaminas en el funcionamiento de estas vías.

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS NUCLEOTIDOS PURICOS BIOSINTESIS NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS DEGRADACION

QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA?? MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS. CRECIMIENTO CELULAR DIFERENCIACION CELULAR * UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS * FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA * REGULAN VIAS METABOLICAS * ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS

NUCLEOTIDOS BASE NITROGENADA AZUCAR PENTOSA GRUPO FOSFATO

BASES Ambas presentes en ARN y ADN ADN y ARN ADN ARN

AZUCAR PENTOSA RIBOSA * DESOXIRRIBOSA

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS AMP Adenosina Guanosina GMP

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS CMP Citidina Uridina UMP

Procedencia de los átomos del anillo de PURINA GLICINA Anillo de Purina H CO2 ASPARTATO H GLUTAMINA FORMIATO

BIOSINTESIS DE NOVO NUCLEOTIDOS DE PURINA ATP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) a-D-Ribosa-5-fosfato AMP

Formación de Fosfo-ribosilamina Glutamina Glutamato Mg+ NH2 Amido fosforribosil transferasa H2O PPi Fosfo-ribosilamina (PRA) Fosfo Ribosilpirofosfato ( PRPP )

Formación de IMP a partir de Fosforibosilamina El IMP es el primer nucleótido que se forma en la vía de biosíntesis de novo de las purinas. A partir de PRA se va sintetizando el anillo de IMP sobre el nitrógeno que proviene de Glutamina. Desde PRA hasta IMP se gastan 4 ATP. Interviene los aminoácidos Glicina, Glutamina (-NH2) y Aspartato (-NH2). Derivados del FH4 (tetrahidrofolato: derivado del ácido fólico) proveen grupos de 1 átomo de carbono. Se incorpora un carbono proveniente de CO2

BIOSINTESIS DE GMP Y AMP A PARTIR DE IMP Inosinmonofosfato (IMP) Adenosinmonofosfato (AMP) Guaninmonofosfato (GMP) Glutamina IMP Aspartato Glutamato Fumarato GMP AMP

RESUMEN DE LA VIA DE BIFURCACION El IMP se transforma en AMP por adición de un grupo amino en posición C=6 El grupo amino de AMP proviene de Aspartato. Los carbonos de Aspartato se liberan como fumarato El IMP se transforma en GMP por adición de un grupo amino en posición C=2 El grupo amino de GMP proviene de Glutamina La glutamina cede el grupo amino liberándose glutamato.

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos Ribosa-5-fosfato IMP GMP AMP IMP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa Adenilosuccinato sintetasa IMP Des hidrogenasa AMP GMP PRPP GMP AMP IMP Amido fosforribosil transferasa XMP Ac.Adenilsuccínico GMP AMP Fosfo-ribosilamina (PRA) GDP ADP + GTP ATP

REQUERIMIENTOS PARA LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS SUSTRATO: a-D-ribosa-5-fosfato (vía de las pentosas) AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina, Aspartato Derivados de FH4: N10formil FH4 (Transportados de grupos de un carbono) Dadores de Energía: ATP y GTP Ingresa una molécula de CO2

VIAS DE RECUPERACION Las bases púricas libres se recuperan Hipoxantina + PRPP IMP + PPi Guanina + PRPP GMP + PPI Adenina + PRPP AMP + PPi Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)

DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO Hipoxantina AMP Xantina Oxidasa H2O + O2 H2O2 H2O Pi desaminasa Nucleotidasa Guanina Adenosina H2O NH3 Xantina desaminasa H2O + O2 H2O2 Xantina Oxidasa Guanosina H2O Ribosa GMP Hipoxantina Ciclo de la urea Acido Urico

Resumen de la degradación de bases púricas Los mononucleótidos (AMP y GMP) deben perder el grupo fosfato, la ribosa y el grupo amino para formar Hipoxantina y Xantina respectivamente. El producto final de la degradación es el ACIDO URICO El ácido úrico es poco soluble y cuando aumenta su producción precipita (riñón, articulaciones) El depósito de ácido úrico produce la GOTA La dieta en estos casos debe ser pobre en: proteínas, vísceras, mollejas, espinaca, bajo consumo de alcohol, café, etc. El fármaco Alopurinol inhibe la enzima Xantina oxidasa disminuyendo la producción de ácido úrico

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS Primero se sintetiza el anillo de pirimidina. Requiere de Carbamil fosfato Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato Se sintetiza UTP y CTP

BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO + HCO3 ATP Glutamina Carbamil fosfato sintetasa II ADP O H2N-C-O-P + Glutamato Carbamil fosfato

Esquema de la síntesis de UTP y CTP Carbamil-fosfato + Aspartato N-Carbamil-aspartato + Pi Aspartato transcarbamilasa ATP OROTATO 2 ATP PRPP ATP ATP CTP UMP UTP Glutm Glu

REGULACION DE LA ATCasa Velocidad de reacción Aspartato (mM)

Degradación de Bases Pirimidínicas Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente. Los productos de degradación son: CO2, NH4+, b-alanina y b-aminoisobutirato. El b-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.

Biosintesis de desoxirribonucleotidos Base Tiorredoxina (SH2) NADP+ Ribonucleótido reductasa OH Tiorredoxina reductasa Base NADPH Tiorredoxina (S-S) + H+ H proveniente de la vía de las pentosas

BIOSINTESIS DE TMP Timidilato sintasa N5,10 metilen FH4 DHF CH3 Derivado del ácido fólico

Bibliografía BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007). LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008). BENYON, S. “Metabolismo y nutrición”. Harcourt Brace (1998)