IMIB-ARRIXACA SECCIÓN CIRUGÍA HEPÁTICA Ricardo Robles Campos Asunción López Conesa Roberto Brusadín Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Jefe de Departamento: Prof. P. Parrilla Paricio

Investigación en Cirugía Hepática Basadas en nuestra experiencia sobre 1315 resecciones hepáticas (MORTALIDAD < 1.6%). T. benignos (125 resecciones). T. malignos (1190 resecciones): - Metástasis Carcinoma Colorrectal……………… 828 casos - Metástasis no colorrectales……………………… 96 “ - Hepatocarcinoma………………………………... 128 “ - T. Vía biliar………………………………….. …. 133 casos - Cistoadenocarcinoma………………………..…….. 5 casos CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA 172 CASOS CIRUGÍA HEPÁTICA EXTREMA 15 CASOS

1ª Linea de investigación: metástasis hepáticas de carcinoma colorectal Citas 16 Citas 4 Citas 12

Proyectos: estudio clínicos retrospectivos series MHCCR BASE DE DATOS PROSPECTIVA 1.- Metástasis hepáticas sincrónicas 2.- Secuencial invertido en las metástasis hepáticas sincrónicas 3.- Rescate de metástasis hepáticas irresecables 4.- Re-resecciones en las metástasis hepáticas 5.- Valor del PET-TAC en el diagnóstico de las metástasis pulmonares de CCR en pacientes intervenidos de MH. 6.- Resultados de las MHCCR en octogenarios 7.- Resultados de las MHCCR EN jóvenes < 40 años

2 ª LÍNEA: CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA Enero 2003 (177 RHL) - 9 publicaciones - 2 capítulos de libro - 1 beca fiss

Citas 60 Citas 21 Robles R. CIR ESP. 2009;85(4):214-221. Laparoscopic resection of the left segments of the liver: the “ideal technique” in experienced centres? Citas 16 Citas 13

Citas 2 Citas 53

Proyectos cirugía hepática laparoscópica Citas 4 AÑO 2012 In book: Advanced Laparoscopy Chapter 12. TACE Prior to Early Hepatocellular Carcinoma Laparoscopic Resection in Patients with Child A Cirrhosis Source: InTech, 2012; pag 149-158; 1,. ORIGINAL: TACE previo a resección por laparoscopia del hepatocarcinoma, sobre hígado sano y cirróticos (33 casos). 2.- TACE previa a la resección hepática laparoscópica del hepatocarcinoma sobre hígado cirrótico. Estudio comparativo case-control con cirugía abierta. 21 POR CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA 21 POR CIRUGÍA ABIERTA (“propensity score matching”: TACE previa, función hepática Child A, menos de 3 nódulos y ≤ de 2 segmentos resecados).

Grupo Laparoscopia (n= 92) CLINICAL TRIALS: (LAPOPHUVA) (NCT02727179). Estudio prospectivo randomizado comparando la cirugía laparoscópica vs cirugía abierta en las metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal. (Inicio Febrero 2005- Final Julio 2016) Grupo Laparoscopia (n= 92) Grupo CA (n= 92) P= Pringle Transfusión Tiempo quirúrgico Estancia hospitalaria Morbilidad Supervivencia 1,3 y 5 años We have found that the following were the only differencies between the two techniques: a greater use of the Pringle technique, a longer surgery time, a shorter hospital stay and less morbidity in the laparoscopic group compare to the open surgery group

PIO5/O919 CLINICAL TRIALS (LAPOPHUVA) (NCT02727179) PIO5/O919 CLINICAL TRIALS (LAPOPHUVA) (NCT02727179). Respuesta inflamatoria en paciente con MHCCR intevenidos mediante laparoscopia vs abierta: estudio prospectivo randomizado. Relación con la supervivencia a 1, 3, 5 años.

3ª línea: regeneración hepática - 13 publicaciones - 1 beca fiss - 1 Trials VFR insuficiente: < del 30% del VHT Citas 8

Resecciones hepáticas en 2 tiempos (n= 41 casos) 1ª intervención: resección de metástasis del LHI + ligadura porta derecha 2ª intervención (8 SEMANAS): Hepatectomía derecha vs triseccionectomía derecha TC a las 4 semanas

Citas 23

ALPPS: Schnitzbauer A et al, Ann Surg 2012; 255: 405-414 TWO-STAGE CLÁSICO ALPPS 8 SEMANAS 8 DÍAS

ALPPS TORNIQUETE PRIMER TIEMPO MENOS AGRESIVO: NO PARTICIÓN

15 Citas 12 citas Citas 26

Citas 68

Proyectos regeneración hepática

World Registry: clinical Trials (NCT01924741) TITLE: Comparison of Different Techniques to Induce rapid Hypertrophy Applicants:  Ricardo Robles-Campos Department / Institution:  University General Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia, Spain Date Project Submitted:  Tuesday, 15 July, 2014 Date Project Approved:  Saturday, 19 July, 2014 Project Status:  Approved TRES MÉTODOS: 1.- ALPPS (N= 409) 2.- ALPPS PARCIAL (N= 40) 3.- ALPPS TORNIQUETE (N= 46)

PI13/02870 : estudio de regeneración hepática en pacientes con la técnica ALPPS torniquete en pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal OBJETIVO.- Analizar los mecanismos de la regeneración hepática con nuestra nueva técnica de oclusión portal, estudiando : Mecanismos iniciales intraoperatorios tras la ligadura portal y tras la colocación del torniquete, Análisis de la regeneración hepática producida a los 10 días cuando el paciente será sometido a la segunda intervención.

PI13/02870 : estudio de regeneración hepática en pacientes con la técnica ALPPS torniquete en pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal Regeneración hepática del lóbulo izquierdo (16 pacientes): 1ª intervención: Biopsia basal lóbulo izquierdo- 1ª A Biopsia lóbulo izquierdo los 60 min de la oclusión- 2A 2º intervención: Biopsia basal del lóbulo izquierdo hipertrofiado – 1ª A

PI13/02870 : estudio de regeneración hepática en pacientes con la técnica ALPPS torniquete en pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal Atrofia del lóbulo derecho (16 pacientes): 1ª intervención Biopsia basal lóbulo derecho- 1B Biopsia lóbulo derecho a los 60 min de la oclusión – 2B 2ª intervención Biopsia basal del lóbulo derecho atrofiado – 1B

PI13/02870 : estudio de regeneración hepática en pacientes con la técnica ALPPS torniquete en pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal Estudio de los perfiles de expresión génica de regeneración hepática mediante: histopatología Inmunohistopatología Biología Molecular Dra Beatriz Revilla Dr Carlos Martínez Dr de la Peña

PI13/02870 : estudio de la progresión tumoral en pacientes con la técnica ALPPS torniquete en pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal HIPÓTESIS.- En los pacientes con resección hepática en dos tiempos se ha demostrado progresión tumoral entre las dos intervenciones. Con las técnicas de regeneración rápida, ¿la progresión tumoral es mayor? OBJETIVO.- Analizar la progresión tumoral que ocurre en nuestros pacientes que serán sometidos en 10 días a 2 intervenciones quirúrgicas, la segunda tras la realización de la oclusión portal.

PI13/02870 : estudio de la progresión tumoral en pacientes con la técnica ALPPS torniquete en pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal Pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal bilaterales (20 pacientes): Primera intervención.- Biopsia de MH del lóbulo izquierdo Segunda intervención.- Biopsia de MH del lóbulo derecho

PI13/02870 : estudio de la progresión tumoral en pacientes con la técnica ALPPS torniquete en pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal Estudio de los perfiles de expresión génica de regeneración hepática y progresión tumoral mediante histopatología, inmunohistopatología y Biología Molecular

HISTOLOGÍA Biopsias 1 A y 2A del LHI: proceso regenerativo ha sido eficaz y ordenado. CD68 se introduce para exponer las células de Kupfer que producen las moléculas que inducen la proliferación hepatocitaria. Biopsias 1B y 2B LHD: atrofia. Estimación midiendo distancias entre espacios porta o con las venas centrolobulillares, también de forma sencilla, con una regla micrométrica y comparando las medidas con la biopsia inicial. Progresión tumoral: grado de diferenciación, mitosis necrosis fibrosis reacción inflamatoria invasión vascular y de la cápsula de Glisson. Son reconocidos factores predictivos en los protocolos de estudio del tumor primitivo.

BIOLOGÍA MOLECULAR (Dra Beatriz Revilla) Biopsias conservadas con RNA-Later. cada muestra será sometida a extracción de RNA total mediante la utilización del miRNeasy kit (Qiagen). Expresión génica: PCR cuantitativa (MyiQ - BioRad), utilizando RT-PCR arrays personalizados (SAbiosciences-Quiagen) para mRNA. La transcripción reversa del mRNA se realizará con los kits recomendados por la casa comercial. El estudio irá encaminado: 1.- Regeneración hepática: EXPRESIÓN de los siguientes genes:  Factores de transcripción de proliferación, ciclo celular, y crecimiento celular   EP300, RARA, ENO1, LEF1, SCF.  2.- Proliferación y crecimiento: IL1A, IL6, TNF-a, VEGFA, HGF, c-Met, PI3, STAT3, NOS2, IGF2, KIT 3.-  Apoptosis : CASP1, BAX, EP300, DAPK3, NUDT2.  4.- Factores de Adhesión: CDH1

INMUNOHISTOPATOLOGÍA (Dr Carlos Martínez) Muestras incluidas en parafina. Se analizarán, en consonancia con el perfil génico registrado en el estudio de Biología Molecular, y mediante marcaje inmunohistoquímico, los siguientes parámetros:  1. Proliferación celular: índice de proliferación celular mediante análisis cuantitativo de expresión de la proteína ki-67. Así mismo, también se valorará la expresión de SCF, HCG, VEGF-A, STAT3, INOS (NOS2), CD117. 2.- Apoptosis: mediante análisis cuantitativo de la expresión de caspasa-3 activa, y complementariamente, mediante la técnica TUNEL. 3.- Progresión tumoral: complementariamente, se analizará la expresión cuantitativa de las proteínas p53, c-met, E-cadherina y b-catenina.

ALPPS: World Registry Data Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy List of participating centers and number of patients recruited (updated february 2016). TOTAL 690 CASES 1 VIRGEN DE LA ARRIXACA UNIVERSITY HOSPITAL; SPAIN 47 2 ZURICH UNIVERSITY 47 3 ROYAL FREE LONDON UK 45 4 HOSPITAL ITALIANO; BUENOS AIRES 37 5 WESTERN UNIVERSITY LONDON ONTARIO 21 6 HOSPITAL SIRIO-LIBANES SAO PAOLO 20 7 PAUL BROUSSE PARIS 18 8 LINKOPING UNIVERSITY 15 9 MEDICAL AND REHABILITATION CENTER MOSCOW 13 10 UNIVERSITY OF NIS 12

J C I 2014 Annals of surgery (2 artículos) X 8.327= 16.654 Br J Surg (2 artículos ) X 5.542 = 11.084 Surgery (1 artículo ) X 3.380 = 3.380 Ann Surg Oncol (1 artículo) X 3.930 = 3.930 WJG (1 artículo) X 2.369 = 2.369 Surg Endosc (1 artículo) X 3.256 =3.256 EJSO ( 1 artículo) X 3.009 = 3.009 Dis C Rectum (1 artículo) X 3.749 = 3.749 Z Gastroenterol (1 artículo) X 1.052 = 1.052 Am surg (1 artículo) X 0.818= 0.818 Minerva ch (1 artículo) X 0.678 = 0.678 J hepatobiliary pancr sci (1 articulo) X 2.994 = 2.994 HPB (5 articulos) X 2.675 =13.375 Cir Esp (14 articulos) X 0.743 = 10.402 TOTAL: 76,75