CRECIMIENTO DE LAS NEOPLASIAS MALIGNAS El crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad a la que crecen depende de la proporción entre la producción de nuevas células y la muerte celular. La velocidad de crecimiento de un tumor depende de numerosos factores, entre ellos: La proporción de células que se hallan en el ciclo celular frente a las que se han diferenciado y han entrado en la fase G0 (no proliferativa) del ciclo. La tasa de mortalidad de las células neoplásicas. Los tumores malignos que desarrollan alteraciones genéticas que determinan resistencia a la apoptosis suelen crecer más deprisa. La disponibilidad de nutrientes para el tumor, que depende de la inducción del estroma por las células neoplásicas. Proceso de angiogénesis.

Tiempo de duplicación de las células tumorales El crecimiento de los tumores no se asocia generalmente a una menor duración del ciclo celular Las células cancerosas pueden entrar en el ciclo con mayor facilidad que las normales y sin los obstáculos habituales. Sin embargo, las células en división no completan el ciclo a mayor velocidad, generalmente el tiempo total es igual o más largo que el de las células normales correspondientes. La proporción de células tumorales que se encuentran en proliferación en un momento dado se denomina ”fracción de crecimiento”. Durante las fases más precoces del crecimiento tumoral, casi todas las células cancerosas se encuentran en esta fracción. A medida que el tumor crece, parte de las células abandonan esta fracción, por diferenciación, muerte o desprendimiento (invasión).

La fracción de crecimiento forma parte de los factores que determinan la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, ya que la mayor parte de los quimioterápicos actúan sobre los mecanismos de proliferación celular: más efectivos en tumores con tasas altas de replicación celular. El periodo de latencia, antes de que un tumor se haga clínicamente detectable, es casi impredecible, pudiendo durar años: los cánceres humanos se diagnostican habitualmente es fases avanzadas de su ciclo vital. En el momento que un cáncer se hace clínicamente detectable, la mayoría de las células ya no forman parte de la fracción de crecimiento. En tumores de crecimiento rápido, esta fracción supone alrededor del 20% de la masa tumoral. Una vez clínicamente detectables, el tiempo medio de duplicación de la masa tumoral en cánceres frecuentes, como los de pulmón o colon, es de unos 2-3 meses. Puede oscilar entre 1 mes en algunos cánceres infantiles hasta 1 año en determinados tumores de glándulas salivales.

BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO DE LAS NEOPLASIAS MALIGNAS. Evolución natural del cáncer: Alteraciones iniciales: alteraciones genéticas-alteraciones epigenéticas Crecimiento anómalo: aumento de la respuesta a señales de crecimiento, resistencia a las señales de inhibición del crecimiento y resistencia a la apoptosis: Adquisición de capacidad invasiva: invasión local. Cambios en adhesión celular: transición epitelio-mesenquimal Angiogénesis/linfangiogénesis Motilidad celular. Cambios en el estroma: modificación del microambiente Adquisición de capacidad metastásica Separación, embolización y paso a la circulación Adhesión al endotelio capilar Proliferación intravascular o extravasación (Proliferación, motilidad y angiogénesis)

ONCOGÉNESIS Y PROGRESION DEL CANCER: ejemplo de secuencia lesion preneoplasica-cáncer Cáncer invasivo Cáncer In situ HIperplasia/ adenoma/ metaplasia Alteración inicial DIsplasia

Progresión y heterogeneidad de las neoplasias malignas Progresión tumoral: cambio progresivo de un fenotipo hacia otro más agresivo, con adquisición de un potencial maligno mayor (crecimiento acelerado, capacidad invasiva y capacidad metastásica). Heterogeneidad del tumor: a medida que el tumor progresa, pueden encontrarse células tumorales de diferente grado de diferenciación y de características fenotípicas distintas. Aparecen grupos de células tumorales de diversa velocidad de crecimiento, antigenicidad, resistencia a la apoptosis, requerimientos nutricionales y hormonales, capacidad invasiva, capacidad angiogénica y capacidad metastásica. A nivel molecular, la progresión y la heterogeneidad están relacionadas con la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas, las células cancerosas son, en general, genéticamente inestables: APARICION DE SUBCLONES. Un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse de aquellos subclones que muestran una mayor capacidad de sobrevivir. La velocidad a la que se forman los subclones es variable.

Desarrollo del cáncer: teoría monoclonal Todas las células de un tumor derivan de una misma célula progenitora La mayoría de las células tumorales portan mutaciones que suceden muy pronto durante el desarrollo del tumor Pocas células tumorales son idénticas a otras dentro de la masa tumoral Algunas partes del tumor pueden estar formadas por células no tumorales, que responden a los factores que secretan las células del tumor

Selección Clonal M2 M1 M3 Genetic tumor progression & clonal expansion

El cáncer es una enfermedad genética La tendencia a desarrollar cáncer puede ser hereditaria; los cambios genéticos de las células cancerosas, tanto congénitos como adquiridos, contribuyen al fenotipo maligno Recientemente se reconocen los cambios epigenéticos como alteraciones especialmente relevantes en el desarrollo y progresión del cáncer Sólamente una minoría de casos de cáncer son familiares. El resto (no hereditarios) se denominan esporádicos Los genes de susceptibilidad al cáncer se transmiten a través de las células germinales

Muchos de los cambios primarios en la actividad de los genes se deben a alteraciones estructurales del ADN genómico: Mutaciones en la secuencia de nucleótidos Pérdida/ganancia de función Cambio de función Rotura de la cadena del ADN con pérdida de genes Rotura de la cadena de ADN con reagrupamiento de genes Amplificación de genes específicos