Esteatosis hepática no alcóholica: Intervenciones terapéuticas Dra. Mabel Carrera. Dra. Julieta Méndez. Dra. Mariana Novo. Dra. Verónica Ojeda Heredia Dra. Roxana Pilotti.

Medidas hegénico dietéticas. Antioxidantes. Citoprotectores Vit E, vit C, betaína. Citoprotectores Ac ursodesoxicólico, pentoxifilina, N-acetil-cisteína. Adipocitoquinas: Adiponectina, leptina. Hipolipemiantes: Estatinas, fibratos. Insulinosensibilizadores: Metformina, TZD. Otros: Orlistat, sibutramina, ATB, probíoticos, descenso del contenido hepático de hierro, ARA II, incretinas.

Hepatol Int DOI 10.1007/s12072-007-9011-8

Medidas higiénico dietéticas: AGA recomienda (E) descenso del 10% del peso con BMI > 25. Descenso entre 500 a 1000 gr/semana. Ante la falta de estudios que evalúen el plan alimentario en EHNA, la AGA recomienda: Pacientes DBT: seguir indicaciones de plan alimentario de ADA. Pacientes No DBT: seguir indicaciones de la AHA.

ADA: VCT: individualizado. HC: 50-60% del VCT. Mayoría polisacáridos. Proteínas: 15% del VCT. Grasas: 30% Saturados <7% (A). Minimizando la ingesta de Agtrans (E). Monoinsaturados 10-20%. Poliinsaturados 10%. Fibras: 25-30 gr/día.

AHA: VCT: individualizado. HC: 50-60% del VCT. Mayoría polisacáridos. Proteínas: 15% del VCT. Grasas: 30% Saturados <7% . Minimizando la ingesta de AG trans . Monoinsaturados 10-20%. Poliinsaturados 10%. Colesterol: 200 mg/d. Fibras: 25-30 gr/día.

Ejercicio Ayuda a mantener el descenso de peso logrado con el plan alimentario, mejorando la insulinorresistencia. Pacientes que mantienen el peso durante 15 meses mantienen el descenso de las transaminasas. (GUT 2004 53: 413). No encontramos estudios que hayan evaluado al ejercicio como único tratamiento del EHNA.

Postgrad. Med. J. 2006;82;315-322

Antioxidantes

Vitamina E Su utilización en el tratamiento del EHNA, se basa en el poder antioxidante y en la inhibición del factor de crecimiento transformante beta, citoquina implicada en la fibrogénesis hepática. No demostró beneficios como única terapia, no recomendándose su uso por tiempo prolongado por aumentar la mortalidad.

Vitamina C Se realizó un estudio aleatorizado placebo-control, con 45 pacientes, asociándola con tocoferol, seguimiento 6 meses, donde se observó una mejoría leve pero significativa de la fibrosis y no de la inflamación.

Betaina Sustancia precursora de la S-adenosil-L-metionina, dadora de metilos. Su función es proteger a la célula de la acumulación lipídica. Un estudio piloto con 10 pacientes demostró la disminución de las enzimas hepáticas con una clara mejoría del grado y estadío del EHNA. En un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, con 200 pacientes y de 8 meses de duración, se llegó a la misma conclusión. Estos hallazgos deben ser confirmados con estudios más prolongados en el tiempo de tratamiento.

Citoprotectores

Ácido ursodesoxicólico Estabiliza la membrana hepatocelular, disminuye el daño de la membrana mitocondrial y la apoptosis celular durante el estrés oxidativo crónico. Si bien varios estudios piloto dieron resultados promisorios, recientes estudios randomizados controlados con placebo, no encontraron efectos sobre los parámetros bioquímicos e histológicos, por lo tanto no se recomienda su uso en el tratamiento del EHNA

Pentoxifilina Inhibe al TNF alfa, cuyos niveles elevados en el EHNA contribuyen a la insulinorresistencia. Se realizaron 2 estudios piloto, con 18 y 20 pacientes, de 6 y 12 meses de duración respectivamente, donde se estableció un mejoramiento significativo de las transaminasas pero sin confirmación de cambios histológicos por biopsia. Últimamente se publicó otro estudio piloto con 9 pacientes seguidos durante 1 año, demostrando efecto beneficioso en la bioquímica hepática, insulinosensibilidad e histología incluyendo reducción de la fibrosis en 4 pacientes. Son necesarios más estudios.

N-acetil-cisteína Es precursor del glutation, al incrementar los niveles en los hepatocitos, limita la producción de especies reactivas del oxigeno causante de la injuria hepatocelular. Un estudio piloto con 35 pacientes, diagnosticados por biopsia no se demostró mejoría bioquímica ni histológica.

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Adipocitoquinas

Adiponectina Suprime la producción de TNF alfa y sus efectos biológicos. Actúa reduciendo la grasa corporal, mejora la insulinosensibilidad hepática y periférica, y disminuye los niveles de ácidos grasos. Posee efecto antiinflamatorio mediante la inhibición de macrófagos y liberación de TNF por el cual previene la enfermedad hepática. En estudios en ratones ob/ob con EHNA, la administración de adiponectina parenteral disminuyó la hepatomegalia, la esteatosis y los niveles de TGP. Disminuyó la expresión de TNF alfa hepática y sus niveles séricos. No hay estudios en humanos.

Leptina Hormona anorexígena es mediador de la fibrosis hepática vía up-regulation de las citoquinas proinflamatorias. Existen reportes que demuestran su aumento en los pacientes con EHNA. Se debe evaluar su rol fisiopatológico y su interjuego con la adiponectina para valorar su inhibición como potencial terapéutico. Un estudio reciente demostró que la leptina es capaz de activar directamente a la AMP kinasa en músculo e hígado.

Hipolipemiantes

Estatinas A pesar de estar contraindicado su utilización en presencia de enfermedad hepática activa o ante el aumento de enzimas hepáticas sin causa, se demostró mejoría en los niveles de transaminasas, en 2 estudios piloto, con 27 y 28 pacientes a 6 meses realizados con atorvastatina. Otro estudio piloto con 5 pacientes tratados con 20 mg de pravastatina por 6 meses, demostró la normalización de las enzimas hepáticas y de la inflamación. Por lo tanto se necesitan más estudios.

Fibratos Un estudio piloto con 16 pacientes seguidos por 1 año utilizando clofibrato no demostró mejoría histológica ni bioquímica. Otro estudio randomizado controlado con 46 pacientes tratados por 30 días con gemfibrozil 30 mg, mejoró la TGP pero no informan datos histológicos. Por lo tanto estas drogas no son utilizadas para el tratamiento de pacientes con EHNA.

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Orlistat Inhibidor de la lipasa intestinal que reduce la absorción de grasas y promueve la pérdida de peso. Estudios pilotos pequeños (con 10 a 21 pacientes), demostraron mejoría bioquímica con una reducción no significativa en la esteatosis, a 6 meses de seguimiento. Sibutramina Inhibidor de la recaptación de serotonina. Se asoció a perdida de peso y mejoría de las transaminasas durante 6 meses en trece pacientes. Sin datos histológicos

Antibióticos Debido a que el sobrecrecimiento bacteriano intestinal está implicado en la patogenia del EHNA, el tratamiento oral con metronidazol de 0.75 a 2 g/ día por tres meses, seguido por otros tres meses sin tratamiento, puede ser eficaz en revertir la esteatosis y en algunos casos la inflamación y fibrosis.

Probióticos Su rol en esta patología se debe a su acción en distintos niveles, ya que disminuyen las citoquinas proinflamatorias como el TNF alfa, alteran el efecto inflamatorio patogénico de las bacterias intestinales y mejoran la función de la barrera epitelial. La evidencia en modelos experimentales animales con EHNA, así como los datos de un estudio no controlado en humanos, muestran resultados prometedores con mejoría de las enzimas hepáticas.

Insulinosensibilizadores:

Metformina En un estudio demostró que el tratamiento con MTF 500 mg 3 veces al día durante 4 meses, mejoraba los niveles de transaminasas y disminuía el volumen hepático en un 20%. Sin embargo el diseño del estudio es cuestionable. En un estudio controlado, randomizado seguidos por 1 año, con tres ramas: 55 ptes con Metformina 2 g/d, 28 Vitamina E 800U/d y 27 dietoterapia (<500cal/d). Se midieron transaminasas, HOMA y características histológicas (2º bx si no mejoraban las trasaminasas). Se concluyó que el tratamiento con MTF fue superior en términos de normalización de las transaminasas con respecto al control.

Pioglitazona Existen varios trabajos que evaluaron su uso como única droga o en combinación con dieta y/o vitamina E en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica, y demuestran mejorías bioquímicas e histológicas en el grupo de tratamiento con Pioglitazona. 55 pacientes con TGA o DBT 2 con EHNA. Se aleatorizaron en dos grupos: dieta más 45 mg/día de Pioglitazona ó dieta más placebo. Seguimiento 6 meses. El grupo de Pioglitazona mostró una reducción significativa de los niveles de transaminasas, incremento de la sensibilidad hepática a la insulina y mejoría desde el punto de vista histológico en relación con esteatosis, necrosis balonizante e inflamación centrolobulillar, no así con la fibrosis. Sin embargo, se requieren estudios doble ciego con adecuado poder estadístico y de mayor duración para poder entender los beneficios de esta droga a largo plazo y eventualmente recomendar su uso en esta patología.

Rosiglitazona Estudio no controlado realizado en 30 pacientes no diabéticos (50 % intolerantes a la glucosa) con esteatohepatitis no alcohólica recibieron 4 mg de rosiglitazona dos veces al día durante 48 semanas, mostró mejoría histológica. En 26 pacientes se realizó biopsia pre y post tratamiento.

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Otros.

Descenso del contenido hepático de hierro Los depósitos de hierro están asociados con una alta intensidad de daño hepático en los pacientes con EHNA, repetidas flebotomías pueden prevenir su desarrollo. Facchini estudió 42 pacientes intolerantes sin mutaciones de hemocromatosis y con saturación de Fe <50%. 17 pacientes tenían NASH con concentración de Fe normal. Provocó una depleción de Fe a nivel cercano de déficit, con flebotomías cuantitativas. Un 40-55% mejoró la glucemia en ay y transam.

ARA II El bloqueo del receptor de angiotensina (ARA), reduce la inflamación y la fibrosis.

Receptor tipo I de AT-II TGFβ: factor de crecimiento transformante β

Losartán Un estudio piloto trató por 12 meses a 7 ptes hipertensos y que tenían NASH con losartán 50 mg/día, demostrando disminución significativa de los niveles de TGF beta 1, enzimas hepáticas, en la fibrosis (en 4) e inflamación (en 5) comprobadas por biopsia. Temisartán Estudios en animales demostraron beneficios adicionales por mejorar el metabolismo lipídico, la insulinorresistencia a través de la activación parcial de los receptores PPAR gamma y la estimulación del gen de la adiponectina.

Antagonistas CB1 En los adipositos, la estimulación del receptor CB1 promueve la lipogénesis e inhibe la adiponectina. El rimonabant (antagonista CB1) altera la actividad metabólica del tejido adiposo, induce la producción de adiponectina, disminuye la ingesta y el peso corporal. En personas obesas, durante un año de tratamiento con este fármaco, se logró el descenso de 8,6 kg de peso, 9,1 cm de la circunsferencia de la cintura, aumento de un 23% del HDL y disminución del 15% de los Tg. Por lo cual, el rimonabant puede considerarse un posible tratamiento en el EHNA.

Incretinas Las incretinas como el glucagon-like peptide 1 (GLP-1) son hormonas intestinales que estimulan la secreción de insulina glucosa dependiente, inhiben la secreción de glucagon, el vaciado gástrico y disminuyen la ingesta de alimentos. Los agonistas del GLP 1 (exenatide, liraglutide) se asocian con modesto pero significativa pérdida de peso, provocando saciedad lo que las hace útiles para el tratamiento del EHNA (50-52).

Conclusiones.

The Netherlands Journals of Medicine 2004, 62: 217

The Netherlands Journals of Medicine 2004, 62: 217

Conclusión: En la actualidad no existe un tratamiento farmacológico efectivo para la esteatosis hepática no alcohólica. La ausencia de estudios randomizados y controlados, el corto período de seguimiento de los mismos, la escasa cantidad de pacientes enrolados y la no realización de la histología como endpoint, dificultan dar una recomendación al respecto. Se recomienda el descenso de peso gradual y progresivo, y el control de los factores de riesgo asociados.