Reunión Casuística SONECO 21- 11 - 2013 Dr. Ariel E. Blua Servicio de Neumonología – Hospital Privado

Antecedentes Hombre 49 años de edad Reside en Ciudad de San Francisco (Córdoba) Miocardiopatía Dilatada idiopática Trasplante cardíaco ortotópico 2003 EVI con deterioro severo función del injerto e ICC terminal. Balón de contrapulsación aórtica (previo a retrasplante) Re-trasplante 05/2012

Antecedentes IRC Anemia crónica (normocítica, normocrómica) Hospitalizado 25 días previos x rechazo agudo celular CD4 negativo

Medicación Habitual Micofenolato 360 mg c/ 24 hs. Prednisona 20 mg c/24 hs. Ciclosporina 100 mg c/12 hs. Everolimus 0.75 mg c/12 hs. (inicio 01/2013) Furosemida 40 mg c/12 hs. ENL 2.5 mg c/12 hs. Carvedilol 3.125 mg c/12 hs.

Motivo de Consulta Tos con esputo hemoptoico 10 días previos Disnea progresiva 24 hs evolución Clase funcional III – IV No tolera decúbito Sudoración profusa Niega fiebre

Examen Taquipneico Palabra entrecortada Ortopnea TA 150/90 FC 130 lat/min T 36 °C Satura 91 % (respirando aire ambiente) Rales crepitantes dispersos ambos campos pulmonares R1 R2 hipofonéticos. R3 + No edema Ulceras en mucosa bucal y lengua

Laboratorio Sodio: 135 mmol/l Potasio: 3.2 mmol/l Cloro: 102 mmol/l Creatinina: 1.39 mg/dl Urea: 155 mg/dl Bil. D.: 0.46 mg/dl Bil. I.: 0.60 mg/dl Bil.T.: 1.06 mg/dl GOT (AST): 16 U/l GPT (ALT): 22 U/l GGT: 77 U/l Ac. Láctico: 2.5 mmol/l Glucosa: 116 mg/dl Prot.C React.: 0.18 mg/dl T.P.: 12.0 seg. TTPK: 31 seg Leucocitos: 29.5 k/ul Eritrocitos: 4.79 M/ul Hemoglobina: 12.9 g/dl Hematocrito: 38.2 % PLAQUETAS: 202 k/ul PH: 7.43 . PCO2: 28 mmHg HCO3-: 18.3 mmol/l EB: -4.5 . PO2: 58 mmHg

ETT Dilatación severa de aurícula izquierda. VI en el límite máximo de la normalidad con hipoquinesia global Deterioro severo de la función sistólica (FE 28 %) Insuficiencia mitral leve a moderada. Hipertensión pulmonar leve (PSAP 40 – 45 mmHg) Signos de precarga baja (vena cava inferior con colapso inspiratorio).

En que piensa ? Que haría ?

Opciones Diagnósticas: Deterioro Severo Función implante Infiltrados pulmonares en HIC + hemoptisis Infecciones oportunistas: bacteriana? PCP? Hongos? HSV o CMV? Infección intranosocomial ? ICC / EAP ? Toxicidad pulmonar por drogas ? Sd. Hemorragia Alveolar Difusa ? Insuficiencia respiratoria tipo I

Conducta Internación en Unidad Coronaria. Pancultivos Tratamiento para ICC VNI intermitente ATB: TMS/SMX + ceftriaxona + azitromicina

Internación día + 1  Hb (1 punto)  GB.  PCR PCT 0.50 mg/ml BNP: 2263 TAC de Tórax

En que piensa ? Que haría ?

Opciones Diagnósticas: Deterioro Severo Función implante Infiltrados pulmonares en HIC + hemoptisis Infecciones oportunistas: bacteriana? PCP? Hongos? HSV o CMV? Infección intranosocomial ? ICC / EAP ? Toxicidad pulmonar por drogas ? Sd. Hemorragia Alveolar Difusa ? Insuficiencia respiratoria tipo I

Internación día + 3 Ig M CMV : POSITIVA Se agrega ganciclovir BFC (BAL + BTB): Bacteriología Anatomía Patológica Biología Molecular Recuento diferencial de células ??

Internación día + 4 Deterioro condición respiratoria Dolor hemitórax izquierdo Rx Tórax con neumotórax grado III (izquierdo) Colocación de tubo de drenaje pleural Colocación catéter SG PAP 62/26 (42) W: 25 Sat. Venosa: 57.5 GC: 5.6 IC: 2.8 Deterioro función renal

Sd. Hemorragia Alveolar Difusa + Toxicidad pulmonar por everólimus Internación día + 5 Cultivos: NEGATIVOS PCR: NEGATIVAS Galactomanano: NEGATIVO Carga Viral CMV: < 750 copias  de Hb 4 puntos (12.9 a 8.7 g/dl) Diagnóstico Presuntivo Sd. Hemorragia Alveolar Difusa + Toxicidad pulmonar por everólimus

Evolución Al 7mo día Se suspende Everolimus Se aumenta dosis de ciclosporina Se suspende aciclovir Resumen ATB: Azitromicina x 5 días TMS x 6 días Ceftriaxona x 7 días Al 7mo día Pulsos de metilprednisolona

Evolución Dosis bajas de esteroides sistémicos Deterioro función renal multifactorial (diuréticos, fallo bomba, contraste EV) Aumento presiones SG: PAP 53/33 (40) W: 29 PVC 18 Requerimientos de vasodilatadores Reaparece hemoptisis VNI intermitente Neumotórax grado III izquierdo

Primera TAC Segunda TAC

Internación día + 18 Biopsia pulmonar: segmentectomía lóbulo medio y superior derecho Weaning dificultoso Requerimiento de VNI Incremento de secreciones sanguinolentas Progresión infiltrados pulmonares

Internación día + 20 Inestabilidad hemodinámica Signos de distres Requerimiento de ARM ATB empírico: PTZ + vanco (ajustado a función renal)

Evolución Resultado Bx pulmonar: Inicia ganciclovir EV Neumonitis intersticial crónica BOOP (COP) Hemorragia alveolar Fibrosis intersticial leve a moderada PCR + CMV Cultivos Negativos Inicia ganciclovir EV Carga viral CMV: negativa Nueva serología para HIV: negativa

Evolución Neumotórax derecho Cultivos negativos Suspende PTZ / Vanco luego de 72 hs > Deterioro renal : comienza hemodiálisis

Evolución Fiebre Pancultivos Inicia meropenem Klebsiella BLEE en uro y aspirado traqueobronquial Febril e hipotenso Reinicia vancomicina

Internación día + 39 Inestabilidad hemodinámica PCR c/ RCP avanzado Óbito

Discusión: Manejo infiltrados pulmonares difusos en HIC Sd. Hemorragia Alveolar Difusa Toxicidad pulmonar por Everolimus

Discusión: Manejo infiltrados pulmonares difusos en HIC Sd. Hemorragia Alveolar Difusa Toxicidad pulmonar por Everolimus

Infiltrados pulmonares en HIC Thorax 2000;55:511–517

Infiltrados pulmonares en HIC 30 % Superposición 25 % NO Infecciosa 75 % Infecciosa Acute Respiratory Infecction- ORML - 2012

Infiltrados pulmonares en HIC Acute Respiratory Infecction- ORML - 2012

Algoritmos de diagnóstico Acute Respiratory Infecction- ORML - 2012

BAL Primera línea Indicación precoz Diagnóstico en > 70 % Bajo porcentaje de complicaciones PCP: sensibilidad 80 - 90 % CMV: sensibilidad 85 - 95 % Aspergillus: sensibilidad 50 % (con biología molecular > 75 %) Siempre evaluar: Citología Bacteriología PCR Recuento diferencial de células Test adicionales: galactomanano, antigeno criptococo, etc

Am J Respir Crit Care Med 2012;185:1004-1014

Discusión: Manejo infiltrados pulmonares difusos en HIC Sd. Hemorragia Alveolar Difusa Toxicidad pulmonar por Everolimus

Sd. Hemorragia Alveolar Difusa El Sd. Hemorragia Alveolar Difusa (DAH) hace referencia al síndrome clínico resultante de la injuria de los capilares alveolares, arteriolas y vénulas, que llevan al sangrado dentro del espacio alveolar o aéreo distal. Esta es definida por la tríada clínica de hemoptisis, anemia e hipoxémia progresiva , asociado a la aparición de infiltrados pulmonares intersticiales en parches o difusos bilaterales. Diffuse Parenchymal Lung Disease. Respir Res. Basel, Karger, 2007, vol 36, pp 250–263

Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. Fourth Edition. 2008

Cleveland Clinic Journal of Medicine 2008;75(4) 258 -280

HAD en HIC Injuria endotelial + injuria epitelial Trombocitopenia Edema pulmonar Infecciones sobreagregadas Neumonitis intersticial inespecífica HAD subclínica en 1/3 de los HIC con infiltrados pulmonares

Diagnóstico Chest 2010; 137(5):1164-1171 Arch Bronconeumol. 2008;44(8):428-36 Cleveland Clinic Journal of Medicine 2008;75(4) 258 -280

Macrófagos de la luz alveolar cargados de hemosiderina (BAL) Servicio de Neumonología y Anatomía Patológica - Hospital Privado

Macrófagos de la pared alveolar cargados de hemosiderina (BTB) Servicio de Neumonología y Anatomía Patológica - Hospital Privado

Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog Respir Res Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2007, vol 36, pp 250–263

Tratamiento Esteroides sistémicos: 2) Inmunsupresores: Metilprednisolona: 1.5 a 3 gramos EV (en 3 a 5 días) Esteroides VO (luego del tto. EV) 60 a 120 mg/día 2) Inmunsupresores: Agresividad de DAH Respuesta a los esteroides Etiología subyacente Plasmaféresis: (cuando se asocia a fallo renal) Inmunoglobulinas EV

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Discusión: Manejo infiltrados pulmonares difusos en HIC Sd. Hemorragia Alveolar Difusa Toxicidad pulmonar por Everolimus

Toxicidad pulmonar por Drogas Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. Fourth Edition. 2008

Características No existe test específico de diagnóstico Reacción idiosincrática Rara vez dependiente de la dosis Factores condicionantes: Genética Exposición a medicamentos Factores ambientales Comorbilidades Mecanismos propuestos Daño oxidativo Lesión inmunológica (mediada por inmunocomplejos) Interferencia con los procesos de reparación celular

Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. Fourth Edition. 2008

Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. Fourth Edition. 2008

Toxicidad pulmonar por Everolimus Pneumonitis aguda o subaguda Everolimus-related pulmonary toxicity in heart tranplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2008;27;797-800. Everolimus –associated pneumonitis in 3 heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2009;28:104-106. Noninfectious pneumonitis after everolimus therapy for advanced renal cell carcinoma. Am J Respir Crit Care Med 2010: 82(3):396-403. Two cases of everolimus-associated interstitial pneumonia in patients with renal cell carcinoma. Intern Med. 2011;50(24):3013-3017. Early everolimus-induced pneumonitis in a renal transplant recipient: A case report. Ann Transplant 2012;17(4):144-148. COP / BOOP Case report of a kidney transplant recipient converted to everolimus due to malignancy: resolution of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia without everolimus discontinuation. Transplant Proc. 2007;39:594-595.

Toxicidad pulmonar por Everolimus Progresión o exacerbación de ILD preexistente Patterns of interstitial lung disease during everolimus treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma. Jpn J Clin Oncol 2012;42(5):442-6. An investigator-driven study of everolimus in surgical lung biopsy confirmed idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 2011;16(5):776-783. Hemorragia alveolar difusa Diffuse alveolar hemorrhage induced by everolimus. Chest 2010;137;456-459. DAD Fatal acute pulmonary injury associated with everolimus. Ann Pharmacother. 2012;46(3);e7 ILD con componente granulomatoso Granuloma-forming Intersticial Pneumonia occurring one year after the start of Everolimus theray. Intern Med. 2013;52(2):263-267.

Muerte por causa multifactorial Rechazo Cardiaco ICC / EAP Toxicidad Pulmonar por Everolimus Clínica ETT Hemodinamia BNP Hemorragia Alveolar Difusa Correlación temporal Sin infección inicial Contexto clínico Imágenes Patrón AP compatible Tto. médico subóptimo Injuria Recurrente Infección por CMV Neumotórax recidivante Progresión daño pulmonar NIH Muerte por causa multifactorial