Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos Ana Valencia, Julio 2010

Características principales Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.

Características principales Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927. Enfermedad con herencia autosómica recesiva.

Características principales Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927. Enfermedad con herencia autosómica recesiva. Incidencia de 1/350.000 nacimientos.

Características principales Curso clínico Mediana de edad: 7 años (extremos: 0 – 50) El 90% de los pacientes presenta disfunción medular En edades avanzadas aumenta el riesgo de cáncer (20%) - LMA / SMD - Hígado, cuello, gastrointestinal o ginecológico. Evolución de la Enfermedad Kutler, Blood 2003

Características principales Sintomatología Espectro muy heterogéneo de rasgos fenotípicos 60 -70% presentan defectos congénitos, lo cual dificulta diagnóstico Anomalías en dedos y brazos Anomalías en el esqueleto, rodillas, caderas… Problemas renales Hiperpigmentación, manchas “café con leche” Microcefalia y microftalmia Retraso mental o dificultad en el aprendizaje Dificultades gastrointestinales Hipogonadismo sobre todo en varones

Mecanismos moleculares X Mecanismos de reparación

Mecanismos moleculares Anemia de Fanconi Xeroderma pigmentosum Mecanismos de replicación / reparación del ADN defectuosos Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia INESTABILIDAD CROMOSÓMICA Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario Transformación neoplásica

Mecanismos moleculares Genes implicados en reparación ADN Anemia de Fanconi Xeroderma pigmentosum FANCA, -B, -C, -D, -E, -F, -G, -I -J -L, -M, -N XPA - XPG Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia INESTABILIDAD CROMOSÓMICA BLM ATM Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2 BRCA1 – BRCA2

Mecanismos moleculares Elevada sensibilidad a agentes inductores de entrecruzamientos en el ADN (Mitomicina C, Diepoxibutano)

Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway D’Andrea, N Engl J Med 2010

Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway G L F E B C M D2 Ub FANCD1/BRCA2 BRCA1 J N

Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway 1. FANCD1 / BRCA2 Fanconi BRCA2 -/- Fanconi BRCA2 -/+ - Tumores cerebrales - Tumor de Wilms - Gliomas - Meduloblastomas Familiares BRCA2 -/+ CONSEJO GENÉTICO

Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway 2. FANCN Fanconi PALB2 -/- Familiares PALB2 -/+ - Tumores cerebrales - Tumor de Wilms - Gliomas - Meduloblastomas - Variante genética rara (1.5%) - Asociado a cáncer de páncreas Familiares PALB2 -/+ CONSEJO GENÉTICO

Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway 3. FANCJ Fanconi BRIP1 -/- Familiares BRIP1 -/+ - Fallo medular - Riesgo elevado LMA - Incidencia baja tumores sólidos - Variante genética rara (2%) - Asociado a cáncer de próstata (0,3%) Familiares BRIP1 -/+ CONSEJO GENÉTICO

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano DEB/MMC Colcemid Fijación PHA 0h 24h 48h 70h 72h

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano Paciente FA mosaico Paciente FA Paciente FA Reversión por mutación somática Expansión clonal por selección positiva TEST POSITIVO TEST POSITIVO TEST 50% POSITIVO, mejorías variables hematológicas

TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Test fragilidad NEGATIVO Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano Test fragilidad NEGATIVO ¿Mosaicismo? Cultivo fibroblastos Búsqueda mutaciones

Pruebas diagnósticas X WESTERN BLOT Anticuerpo FANCD2 Control negativo A G L F E B C M D2 Ub FANCD1/BRCA2 BRCA1 N J NT T FANCD2-Ub FANCD2 FANCD2 Fanconi NT T X FANCD2 FANCD2 CORE FA

¡¡¡¡¡¡¡¡A por la final!!!!!!!!