SÍNDROME DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO

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1 SÍNDROME DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO
Dr. Eduardo Martínez de Dueñas Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Provincial de Castellón Murcia, 17 de noviembre de 2006

2 Factores de riesgo para el cáncer de mama
Edad avanzada Menarquia precoz Menopausia tardía Nuliparidad Edad 1er embarazo Uso de estrógenos Fact. dietéticos Anteced. familiares

3 Antecedentes familiares
5 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 Edad (años) Probabilidad (%) Lancet 2001; 358: 2 familiares  21,1 % (1:5) 1 familiar  13,3 % (1:8) No familiares  7,8 % (1:13)

4 Mantener integridad del genoma
BRCA1 y BRCA2 BRCA1 BRCA2 Año clonación 1994 1995 Cromosoma 17q21 13q12 Exones / ADN 24 exones / 5.6 kb 27 exones / 10.2 kb Nº aminoácidos 1.863 aa 3.418 aa Nº mutaciones > (500) > (300) Patrón herencia Autos. Dominante Función biológica Mantener integridad del genoma Breast Information Core:

5 Incremento del riesgo de cáncer (RR)

6 ¿Qué proporción del cáncer de mama y de ovario es hereditaria?
15-20% 5-10% 5-10% Esporádico Familiar Hereditario

7 ¿Cuándo debemos sospechar un Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario?
Historia familiar de cáncer de mama (múltiples miembros de varias generaciones) Diagnóstico a edad temprana Afectación bilateral o multifocal Asociación a otros tumores: cáncer de ovario Cáncer de mama en varones Evidencia de transmisión autosómica dominante

8 Genes de susceptibilidad al Cáncer de Mama Hereditario
BRCA1 20% BRCA2 20% TP53 <1% PTEN <1% Otros 55%: Penetrancia variable STK11 ATM CHEK 2 5%? Wooster R. N Engl J Med 2003;348:

9 Genes de susceptibilidad al Cáncer de Ovario
BRCA1 (~ 70%) Hereditario (5%-10%) Otros genes (~8%) HNPCC (~2%) BRCA2 (~20%)

10 Riesgo de cáncer asociado a BRCA1
Cáncer de mama: 50%-85% Segundo cáncer de mama primario: 40%-60% Cáncer de ovario: 15%-45% Posible aumento de riesgo de otros cánceres: cérvix/cuerpo uterino, páncreas, próstata

11 Riesgo de cáncer asociado a BRCA2
Cáncer de mama en el varón (6%) Cáncer de mama (50%-85%) Cáncer de ovario (10%-20%) Riesgo aumentado de otros cánceres: próstata, páncreas, …

12 Riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA
Portadoras BRCA1+ (BCLC) Riesgo de cáncer de mama (%) Población general Edad Easton DF et al. Am J Hum Genet 56:265, 1995

13 Criterios de selección para el test genético
“… la consideración de estudiar la mutación del gen BRCA debería limitarse a los individuos cuya probabilidad de ser portadores de la mutación sobrepase el 10%.” The American Society of Clinical Oncology has suggested that consideration of BRCA gene mutation testing should be limited to individuals whose probability of carrying a mutation exceeds 10%. To select these patients we ..

14 Criterios de selección para el test genético
Las pruebas genéticas de BRCA son: Costosas: Population Prevalencia Mutación (%) Coste para detectar una mutación ($) Población de EE.UU. 0.14 Cáncer de mama, no seleccionada 2.6 79.104 Cáncer de mama, años 7.2 28.565 Familias muy Alto Riesgo (>4 FDR, Ca mama/ovario) >85 < 2.420 CARE selection criteria 25.6 8,034 Careful patient selection is required prior testing because BRCA gene mutation testing is , AMONG OTHER REASONS, costly. The cost of detecting a BRCA1 or BRCA2 gene mutation depends on the mutation prevalence and the cost of the genetic testing prodcedure by itself. Assuming thah this cost is approximately dollar, if we decided to test all women in the Unitet States, the cost of ech found mutation will be approximately One and a half MILLION dollars. This cost will be lower as higher the mutation prevalence is. Lawarance’ group defined selection criteria associated with a mutation prevalence of 25.6 % and the expected cost of each found mutation is approximately dollars. Cost that they consider affordable. Lawrance W, et al. Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention 2001; 10:475-81

15 Criterios de selección para el test genético
Las pruebas genéticas de BRCA son: Costosas A veces NO Informativas Aspectos éticos y legales Puede conllevar riesgos asociados Gene testing is also sometimes uninformative, it can be associated with ethical and legal issues, and also it could have associated risks: i.e. (that is to say) insurance or employment discrimination, psychological distress.

16 Estimación de la probabilidad de portador de BRCA1/2: BRCAPRO
Modelo estadístico Bayesiano, informatizado, que calcula la probabilidad de ser portador de mutación en BRCA1 y BRCA2 basado en: Historia de cáncer de mama y ovario, y edades al dx en el probando y en familiares de 1er y 2º grado Edad actual / edad al fallecimiento de familiares no afectos Derivado de estimaciones publicadas de la prevalencia y penetrancia de BRCA1 y BRCA2 Constantemente actualizado. Validado como herramienta precisa para consejo genético. Acceso libre disponible en la red: www3.utsouthwestern.edu/cancergene/

17 BRCAPRO

18 Criterios de Alto Riesgo para CMOH
Familias con un único caso de cáncer de mama Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente Familias con dos casos en familiares de primer grado Dos cánceres de mama, uno de ellos diagnosticado antes de los 50 años, o bilateral Dos o más casos de cáncer de ovario, o Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en un varón Familias con tres o más casos afectados por cáncer de mama, al menos dos en familiares de primer grado Programa de Cáncer Hereditario de la Comunidad Valenciana, 2005

19 Criterios de selección del test genético BRCA1/2
UCG del ICO: N= 204 32/96 (33.3%) 55/204 (27%) 16/64 (25%) Tasa de detección (%) 7/44 (16%) In our genetic counseling Unit we have established three criteria. Criterion A represents the presence of an important familial history of breast and/or ovarian cancer with three or more affected relatives. Criterion C represents the absence of familial history but an important personal history (breast and ovarian cancer in the same patient; breast cancer diagnosed under 30 years of age or bilateral breast cancer diagnosed under the age of 40. Criterion B represent a non important family history but with some special clinical features.

20 Conducta clínica de las portadoras de una mutación en BRCA
1) Dieta y estilo de vida 2) Detección precoz 3) Quimioprevención 4) Cirugía profiláctica

21 Dieta y estilo de vida Evitar la obesidad (IMC<25)  Reducir la ingesta calórica total Evitar sedentarismo  Aumentar la actividad física Reducir el consumo de alcohol

22 Recomendaciones y Opciones para las pacientes de Alto Riesgo
Seguimiento clínico Diagnóstico precoz Quimioprofilaxis Cirugía profiláctica Prevención

23 Vigilancia del Cáncer de Mama en portadoras de mutaciones de BRCA
Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años) Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 años) Mamografía/ ecografía anual (desde los 30 años) Modified from: Cancer Genetics Studies Consortium Consensus Statement Burke W et al. JAMA 277:997, 1997

24 Autoexploración Mamaria
Estudios en población general no han demostrado que sea una medida eficaz para disminuir la mortalidad por CM. Con frecuencia en portadoras de mutación en BRCA, el diagnóstico se ha realizado por autoexploración. Parece prudente recomendarles y educarles para realizarse la BSE. Auto-Exploración Mamaria Mensual

25 Exploración Clínica … cada 6 meses Escasos datos sobre su eficacia
Sensibilidad baja (6.7%-25%) Puede mejorar la sensibilidad del screeening en mujeres de alto riesgo. En 3 estudios de mujeres en programas de screening especiales, 8-45% de los CM identificados eran palpables y Mx ocultos. … cada 6 meses Kriege et al, 2004; Kuhl et al, 2003; Warner et al, 2004

26 Mamografía No disponemos de ensayos randomizados de screening en mujeres con mutación BRCA Sensibilidad baja: 36-55% Los tumores asociados a BRCA pueden ser difíciles de detectar por Mamografía: Edad joven  alta densidad mamaria (40-50% < 50 años) Baja sospecha radiológica: crecimiento expansivo

27 Ecografía mamaria No hay ensayos randomizados de screening en mujeres portadoras de mutación de BRCA. No irradiación, fácil disponibilidad, bajo coste, útil con mamas densas, … Evaluada como complemento a la mamografía, cada 6 meses Sensibilidad ligeramente superior a la Mx: 33-47%  Opción atractiva como modalidad de screening de intervalo entre Mx anuales

28 Vigilancia del Cáncer de Mama en portadoras de mutaciones de BRCA
Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años) Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 años) Mamografía / ecografía anual (desde los 30 años) INSUFICIENTE: 35% de los ca de mama detectados son N1 30-45% son Ca de intervalo Scheuer et al, J Clin Oncol 2002 Brekelmans et al, J Clin Oncol 2001

29 RNM mamaria No irradia, válida en mamas densas
Coste elevado, claustrofobia, tiempo 60 min, implantes metálicos, menor especificidad Sensibilidad % Detección más precoz: 91% eran ≤1 cm y N- Especificidad menor: 10% falsos positivos 10-20% adicional requerirán más estudios - No hay estudios randomizados. No demostrada aún mejor supervivencia, - ¡Hacen falta datos de mortalidad! Aumento nº biopsias Kriege M, N Engl J Med 2004

30 Estudios prospectivos no randomizados: RNM vs Mx
Lancet 2005

31 Utilizar modalidades con mayor resolución
Opciones para mejorar los resultados de la vigilancia del cáncer de mama Utilizar modalidades con mayor resolución Aumentar la frecuencia de las exploraciones Combinar una vigilancia más frecuente y modalidades de alta resolución: Mx y RNM alternativamente cada 6 meses

32 Vigilancia del Cáncer de Ovario en portadores de mutaciones de BRCA
Ningún método demostrado Annual o semestral, comenzando a los 25–35 años Ecografía transvaginal (Doppler color) CA-125 “No hay ningún dato que demuestre que el screening de estas mujeres de alto riesgo reduzca su mortalidad por cáncer de ovario. Sin embargo, se recomiendan [estas medidas].”* *NIH Consensus Conference, JAMA 273:491, 1995

33 Recomendaciones y Opciones para las pacientes de Alto Riesgo
Seguimiento clínico Diagnóstico precoz Quimioprofilaxis Cirugía profiláctica Prevención

34 Mastectomía Profiláctica
Extirpa la mayor parte pero no toda la glándula mamaria La Mastectomía Total (simple) extirpa más glándula mamaria que la mastectomía subcutanea Puede reducir el riesgo de cáncer de mama Datos recientes en mujeres con mutación en BRCA Rebbeck et al. The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004

35 Mastectomía total con reconstrucción inmediata
Prótesis TRAM Dorsal ancho

36 Mastectomía Ahorradora de Piel con reconstrucción inmediata
Técnica más reciente Permite extirpar una cantidad adecuada de glándula mamaria con mínimo sacrificio cutáneo Menos experiencia

37 Mastectomía Ahorradora de Piel con reconstrucción inmediata
Antes de la cirugía Después … Fotos de William Wood, MD

38 Mastectomía Subcutánea

39 Mastectomía Bilateral Profiláctica
FU N Tipo cirugía Casos cáncer mama R. Riesgo C. de mama Hartmann et al NEJM 1999 14 a 176 (Alto R) Mixto 90% JNCI 2001 18 89-100% Meijers-Heijboer NEJM 2001 3 a 76 MBP 63 Seguim M. Total 0 MBP 8 Seguim > 90 % Rebbeck et al JCO 2004 6,4 a 105 MBP 378 Seguim (28% MS; 46% MT) 2% MBP 49% Seguim Rebbeck et al, PROSE Study, J Clin Oncol 2004

40 Impacto de la Mastectomía Profiláctica en la supervivencia
Años de vida ganados Edad en la cirugía (años) Schrag D et al. N Engl J Med 1997; 336:

41 Ooforectomía profiláctica

42 Ooforectomía profiláctica
Reduce el riesgo de cáncer de ovario primario en un 96%; sin embargo, persiste el riesgo de carcinoma seroso peritoneal (4%). Puede reducir el riesgo de cáncer de mama en ~ 50% Extirpación de ovarios y trompas de Falopio (Salpingo-ooferectomía bilateral) La técnica laparoscópica  Mínima morbilidad quirúrgica Induce menopausia precoz yatrógena Puede ofrecerse >35 años o tras completar descendencia

43 Estudios que evalúan el impacto de la Ooferectomía en portadores de mutación BRCA
Cáncer Ginecológico HR Cáncer de mama Kauff et al NEJM 2002 0.15 ( ) 0.32 ( ) Rebbeck et al 0.04 ( ) 0.47 ( ) Rutter et al JNCI 2003 0.29 ( ) -- Eisen et al JCO 2005 0.44 ( ) Domchek et al Lancet Oncol 2006 0.11 ( ) 0.36 ( )

44 Incidencia de nuevos cánceres (BRCA1 y BRCA2 combinados; n=871; 546 RRSO + 325 no)
HR=0.11 p<0.001 HR=0.53 p<0.038 Reducción Riesgo Cáncer Ginecológico: 89% Reducción de Riesgo Cáncer de mama: 47% Kauff ND et al, ASCO 2006

45 Ooferectomía profiláctica: Reducción de riesgo de cáncer de mama según tipo de mutación
Nº casos Cáncer de mama BRCA1: HR=0.61 (IC 95% ), p=0.16 BRCA2: HR=0.28 (IC 95% ), p=0.036 Kauff ND et al, ASCO 2006

46 Inconvenientes de la Cirugía Profiláctica
Infertilidad: considerar deseos reproductivos Calidad de vida Imagen corporal, autoestima Pérdida de la sensibilidad del pezón Menopausia precoz: hueso, cardiovasculares, sofocos Riesgo de cáncer residual Controversia sobre Terapia Hormonal Sustitutiva

47 Terapia Hormonal Sustitutiva (THS)
Beneficios Reduce el riesgo de enf. cardiovasculares y la osteoporosis Alivia los síntomas menopáusicos y la atrofia urogenital Riesgos Aumenta ligeramente el riesgo de cáncer de mama en la población general En mujeres con mutación-BRCA, el riesgo añadido de cáncer de mama es desconocido

48 Quimioprevención del Cáncer de mama
Tamoxifeno 45% reducción en la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (seguimiento de 4 años) Datos no disponibles para portadores de mutación en BRCA Es crítica la participación en ensayos clínicos en marcha (TMX, Raloxifeno, IA, Selenio)

49 Quimioprevención del Cáncer de Ovario
Anticonceptivos Orales En la población general, los ACOs reducen el riesgo de cáncer de ovario 40-50% tras 3 años de uso acumulado Datos disponibles limitados para portadores BRCA+, pero un estudio preliminar encontró un riesgo incrementado de cáncer de mama Resulta crítica la participación en ensayos clínicos en marcha CASH study. N Engl J Med 316:650, 1987 Rosenberg L et al. Am J Epidemiol 139:654, 1994 Ursin G et al. Cancer Res 57:3678, 1997

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51 Conclusiones (I) Las pruebas genéticas pueden identificar personas con alto riesgo de cáncer de mama y ovario. Existen modelos de riesgo que permiten estimar el riesgo individual de ser portador de una mutación en BRCA. Las pruebas genéticas no son un test de screening para la población general, sino que sólo deben ofrecerse cuando se sospeche un síndrome de cáncer hereditario. A los pacientes que no son portadores de una mutación se les puede ahorrar la ansiedad y la necesidad de una vigilancia intensiva.

52 Conclusiones (II) Las pacientes portadoras de mutación deben realizar un seguimiento específico y más frecuente que la población general Existen medidas para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama/ovario en pacientes con mutación: mastectomía y ooforectomía que deben ser valoradas de forma individualizada La quimioprevención está en estudio y su eficacia no está totalmente demostrada