Convulsiones neonatales Servicio de Neurología Infantil Hospital San Borja de Arriarán Universidad de Chile Convulsiones neonatales Dra. Patricia Parra Neuróloga Infantil Hospital San Borja de Arriarán Dr. José González Becado Neonatología

Introducción Definición Epidemiología Clasificación Fisiopatología Etiología Diagnóstico Tratamiento

Introducción Etapa de la vida con el mayor riesgo de presentar convulsiones. Esto se debe a un SNC inmaduro, a la disminución relativa de los neurotransmisores inhibitorios y de sus vías El cerebro de un recién nacido es, por lo tanto, más susceptible a una gran cantidad de insultos cerebrales y sistémicos El período de recién nacido, es la época de la vida con el riesgo más alto de presentar convulsiones. Esto se debe a la presencia de un sistema nervioso central (SNC) inmaduro, a la disminución relativa de los neurotransmisores inhibitorios y de sus vías. Esto hace que este “cerebro inmaduro sea más excitable”. El cerebro de un recién nacido (RN) es, por lo tanto, más susceptible a una gran cantidad de insultos cerebrales y sistémicos (que puedan ser transitorios o permanentes)

Definición: Episodios paroxísticos determinados por una descarga sincrónica y excesiva de neuronas corticales, que se manifiestan por una alteración en la función neurológica ya sea motora, de la conducta, autonómica o por una combinación de ellas. No siempre es fácil identificarlas y pueden pasar fácilmente desapercibidas especialmente en el RNPT

Constituyen la expresión clínica principal de la disfunción del SNC Debutan en el período neonatal (28 días) en RNT y hasta las 44 semanas de EGC RNPT Clínica Alteración de la conducta motriz, movimientos anómalos, repetitivos o estereotipados Disfunción autonómica Pueden ser alteraciones menores lo que dificulta el diagnóstico Convulsiones tónica-clónicas organizados no se observan en el neonato debido a la inmadurez de su SNC En general tiene una etiología, muchos con tratamientos específicos Las convulsiones en el período neonatal constituyen la expresión clínica principal de la disfunción del sistema nervioso central Clínicamente se manifiestan por alteración de la conducta motriz, con aparición de movimientos anómalos, repetitivos y/o estereotipados, o bien como disfunción autonómica (apnea, cianosis, etc.) de forma aislada o en combinación con síntomas motores, con o sin cambios en el nivel de conciencia. En ocasiones, la sintomatología clínica es menor lo que dificulta el diagnóstico, especialmente en el recién nacido pretérmino. Los patrones convulsivos tónico-clónicos organizados no se observan en el neonato debido a la inmadurez de su SNC. A diferencia con lo que ocurre a otras edades pediátricas, sólo excepcionalmente son idiopáticas, y muchas de sus causas etiológicas tienen tratamientos específicos, por lo que es importante realizar el diagnóstico precoz de las mismas, ya que tratadas oportunamente, pueden mejorar el pronóstico. Se considera que el 0,15-1,4% de los recién nacidos presenta convulsiones en este período, llegando a situarse la incidencia, en recién nacidos de menos de 36 semanas, hasta el 6% en algunas series

Epidemiología Incidencia de convulsiones 1,8 a 5 /1000 RNV RN de término 1,5-3,5/1000 Alta en RNPT entre 10-130/1000 Menos de 30 sem 3,9% Más de 30 sem 1,5% Crisis no clínicas: desconocido

Clasificación La más utilizada es la clasificación clínica de Volpe que divide las convulsiones en 4 grupos Clónicas Sutiles Tónicas Mioclónicas

Crisis Clónicas Son las más frecuentes del RN de término y presentan un alto correlato electroclínico. Movimientos rítmicos, más bien lentos (1-3 mov por segundo, que luego van disminuyendo) Pueden ser Focales pueden afectar la cara, una extremidad o estructuras axiales, como el cuello y tronco. En general está consciente Multifocales varias partes del cuerpo, frecuentemente de una manera migratoria. Puede ser por una lesión focal (ej. Infarto) pero también se ve en EHI o metabólicas.

Crisis Sutiles Más frecuentes en los RNPT Imitan conductas y reacciones normales Se asocian a un compromiso severo del SNC Se pueden manifestar como: Fenómenos oculares: Desviación horizontal tónica de los ojos con o sin sacudidas (Alto correlato EEG, RNT) Apertura sostenida de los ojos con fijación ocular (Alto correlato EEG, RNPT) Movimientos de la boca y la lengua. Masticación (actividad EEG simultánea, RNPT) Succión, chupeteo, protrusión lingual. Movimientos de las extremidades. Mov rítmicos de las piernas, de natación, de remar, de pedaleo Fenómenos del sistema nervioso autónomo. Cambios paroxísticos de la frecuencia cardíaca, respiratoria o de la presión arterial, salivación y cambios pupilares (alto correlato eléctrico como manifestación convulsiva aislada, más frecuente de observar en prematuros. Estos fenómenos del sistema nervioso autónomo, suelen presentarse como síntoma acompañante de crisis en RN de término y en lactantes). Apneas. Aun cuando se ha comprobado que es una manifestación convulsiva en RN, la mayor parte de estos episodios no son de origen epiléptico. Generalmente acompañadas de otros fenómenos como desviación ocular, apertura de los ojos, mirada fija y movimientos buco linguales. Se asocia con frecuencia a taquicardia, a diferencia de las apneas no convulsivas

Fenómenos del sistema nervioso autónomo Cambios paroxísticos de la F. cardíaca, respiratoria o de la P. arterial, salivación y cambios pupilares (alto correlato eléctrico, más fc RNPT) Suelen presentarse como síntoma acompañante de crisis en RNT Apneas La mayor parte de estos episodios no son de origen epiléptico Acompañadas de otros fenómenos como desviación ocular, apertura de los ojos, mirada fija y movimientos buco linguales. Se asocia con frecuencia a taquicardia, a diferencia de las apneas no convulsivas Fenómenos del sistema nervioso autónomo. Cambios paroxísticos de la F. cardíaca, respiratoria o de la P arterial, salivación y cambios pupilares (alto correlato eléctrico como manifestación convulsiva aislada, más fc RNPT Suelen presentarse como síntoma acompañante de crisis en RNT Apneas. Aun cuando se ha comprobado que es una manifestación convulsiva en RN, la mayor parte de estos episodios no son de origen epiléptico. Generalmente acompañadas de otros fenómenos como desviación ocular, apertura de los ojos, mirada fija y movimientos buco linguales. Se asocia con frecuencia a taquicardia, a diferencia de las apneas no convulsivas

Crisis Tónicas Contracción mantenida de un grupo de músculos, como la cara, las extremidades o el tronco Pueden ser focales, generalizada Más frecuentes en RNPT Tienen un pronóstico pobre, ya que se acompañan con frecuencia de hemorragias intraventriculares. Las crisis tónicas generalizadas tienen pobre correlato electroclínico (15%), a diferencia de las crisis tónicas focales Se manifiestan por la contracción mantenida de un grupo de músculos, como la cara, las extremidades o el tronco. Pueden ser focales, generalizadas. Estas últimas pueden confundirse con posturas de descerebración o decorticación. Ocurren frecuentemente en RN pretérmino. Tienen un pronóstico pobre, ya que se acompañan con frecuencia de hemorragias intraventriculares. Las crisis tónicas generalizadas tienen pobre correlato electro-clínico (15%), a diferencia de las crisis tónicas focales que tienen un correlato constante

Crisis Mioclónicas Contracción muscular brusca, breve e involuntaria Pueden ser focales, multifocales o generalizadas Pobre correlato clínico eléctrico, un poco mayor cuando son generalizadas Más frecuente en RNPT y durante el sueño. Se asocia a una disfunción cerebral difusa y grave Se debe plantear diagnóstico diferencial con mioclonías benigna del RN, mioclonías del sueño del RN, con hiperplexia o sobresaltos y reflejo de Moro.

Fisiopatología Cerebro inmaduro, existen condiciones favorables para convulsionar Mielinización incompleta Predomina lo excitatorio Convulsiones refractarias a medicamentos habituales, convulsiones edad específica

Aumento de la excitabilidad en el cerebro Aumento relativo de los receptores de glutamato En receptores NMDA se sobreexpresa la subunidad NR2B que otorga al canal mayor tiempo de apertura (comparado con NR2A). También se encuentran aumentados los NR2C, NR2D, NR3A En receptores AMPA (4 subunidades), son permeables al calcio dada la pérdida de la subunidad GluR2 (a diferencia del adulto) Jensen, Frances; Neonatal Seizures: An Update on Mechanisms and Management. Clin Perinatol 36 (2009) 881-900

- +

Disminución de la eficacia de la neurotransmisión inhibitoria Hay disminución de actividad gabaérgica por modificaciónes a nivel de receptores, y síntesis de neurotransmisor Mayor expresión de subunidades α-4 y α-2, lo que las hace menos sensible a las BDZ (comparada con α-1) Gradiente de cloro es inverso en el cerebro inmaduro dada la baja expresión de transportador de cloro KCC2, depolarización más que hiperpolarización

- + Depolariza

Configuración de los canales iónicos a favor de la desporalización Mutaciones en canales de K+ KCNQ2 y KCNQ3 (asociados a convulsiones familiares neonatales benignas) Interfiere con la normal hiperpolarización Otros canales de K (HCN) en el cerebro inmaduro hay baja expresión de HCN1 (en el adulto reduce la excitabilidad) También se han descrito alteraciones en los canales de calcio

Rol de los neuropéptidos en la hiperexcitabilidad La hormona liberadora de corticotropina es un potente actividad excitatoria, siendo sintetizada en mayor medida durante las primeras semanas al igual que su receptor Aumenta su síntesis con el stress

Aumento potencial de la respuesta inflamatoria Daño inflamatorio a través de infección o EHI Se produce activación de la microglia y de citoquinas inflamatorias Mayor densidad de microglias en sustencia gris en cerebros inmaduros

Injuria neuronal selectiva Vulnerabilidad de las neuronas de la subplaca, del hipocampo Poseen altos niveles de receptores AMPA y NMDA y pocos mecanismos de defensa contra el daño oxidativo

Disfunción inducida por crisis Al existir crisis, se altera la plasticidad sináptica en un cerebro en desarrollo y se podría producir una potenciación sináptica que lleva a circuitos patológicos que se preservan y favorecen las crisis.

ETIOLOGIA La mayoría son sintomáticas La causa más frecuente en RNT es la EHI (2/3 de todas las convulsiones) Se presentan en las primeras 6 - 24 horas de vida, pueden ser severas, frecuentes e incluso pueden producir status. En los RNPT la causa más frecuente de convulsiones son las hemorragias (intraventriculares y cerebrales) La mayoría RN son sintomáticas o probablemente sintomáticas (criptogénicas) y muy pocas (5%) son idiopáticas La causa más frecuente de convulsiones neonatales en RNTm es la encefalopatía hipóxico isquémica (2/3 de todas las vonculsiones neoantales. Se presentan en las primeras 6- 24 horas de vida, estas son severas, frecuentes e incluso pueden producir status. Las crisis por EHI pueden ser tónicas, clónicas (generalmente multifocales) o sutiles. En los recién nacidos de pretérmino la causa más frecuente de convulsiones son las hemorragias in-traventriculares y cerebrales.

Etiología en relación del tiempo de presentación

Diagnóstico y Estudio La sospecha clínica es fundamental Agotar los medidas para identificar causas tratables (metabólicas, infecciosas, etc) EEG es fundamental en el diagnóstico y es de utilidad para evaluar respuesta a tratamiento La etiología es fundamental para establecer pronóstico y manejo, a corto y largo plazo

Estudio primera línea Glicemia, Dx Calcio Magnesio ELP Gases Amonio Láctico Hemograma, PCR LCR: citológico, citoquímico, en caso de EM cuantificación de aa y ac. Láctico ECO/TAC EEG

Estudio segunda línea Aminoácidos en orina y sangre Ácidos orgánicos Acilcarnitina Ácidos grasos de cadena muy larga Sulfitest TORCH RNM cerebro EEG con videomonitoreo (piridoxina)

Errores Innatos del metabolismo Dependencia de piridoxina Hiperglicinemia no cetósica Trastornos peroxisomales Trastornos del ciclo de la urea Acidemias orgánicas Déficit de Biotinidasa Enf. Orina con olor a jarabe de arce Alteraciones del transportador de glucosa Alteraciones mitocondriales Déficit de creatina

Ohtahara y encefalopatía mioclónica precoz EEG con estallido supresión Generalmente pueden ser la manifestación de trastornos metabólicos o del desarrollo cerebral Mal pronóstico neurológico

Shunsuke Ohtahara and Yasuko Yamatogi, Epileptic Encephalopathies in Early Infancy With Suppression-Burst, J Clin Neurophysiol, Vol. 20, No. 6, 2003

Epilepsias relacionadas con B6 (piridoxina) Cuadro AR (1:400.000) Convulsiones rebeldes a tratamiento anticonvulsivante habituales Deficiencia de α-aminoadipica semialdehido dehidrogenasa (antiquin) codificada en el gen ALDH7A1 Anormalidad en la homeostasis de la piridoxina interfiere en neurotransmisores (dopaminérgicos, serotonérgicos, glutaminérgicos y gabaérgicos) Convulsiones muy precoces, incluso intrauterina Clónicas multifocales, tónico-clónicas, mioclónicas Neonatal Vitamin-responsive Epileptic Encephalopathies Sidney M. Gospe, Jr., MD, PhD, Chang Gung Med J Vol. 33 No. 1, January-February 2010

Convulsiones neonatales benignas Aparecen alrededor del 5º día de vida en un neonato normal Crisis clónicas y apneas, autolimitadas Remite dentro del primer mes con desarrollo neurológico normal

Convulsiones neonatales benignas familiares Poco frecuente AD (canales de K) KCNQ2 (20q) KCNQ3 (8q) Crisis breves, frecuentes desde la primera semana de vida (30% antes de los 2 meses) En RNT sanos sin factores En general remiten dentro de los primeros 6 meses

Tratamiento Manejo Básico Iniciar tratamiento sin esperar correlato electroencefalográfico Corregir hipoxia, alteraciones metabólicas, y la hipotensión o hipertensión que pueden causar un daño neuronal secundario, que puede aumentar el riesgo posterior de desarrollar una epilepsia.

Tratamiento

Management of Neonatal Seizures, Jeeva M Management of Neonatal Seizures, Jeeva M. Sankar&Ramesh Agarwal&Ashok Deorari& Vinod K. Paul, Indian J Pediatr (2010) 77:1129–1135

Anticonvulsants for preventing mortality and morbidity in full term newborns with perinatal asphyxia up to date: March 2007. Estudiar el efecto de uso de anticonvulsivantes en RN de 37 sem o más que cursan con asfixia perinatal y su impacto en mortalidad o discapacidad severa o prevención de convulsiones Conclusiones No se recomienda de rutina Se necesita más estudios que entreguen más poder para detectar una reducción en outcome

Anticonvulsants for neonates with seizures Enero 2009 (Marzo 2004 sin cambios) Comparar el riesgo-beneficio entre los distintos anticonvulsivantes usados en neonatogía Painter 1999, los dos anticonvulsivantes más usados (FNT y FBB) tienen similar efectividad controlando las convulsiones en casi un 50% Boylan 2004, randomiza a niños que no responden a FNB y recibieron midazolam o lidocaina como segunda Tendencia con lidocaína a ser más efectiva en reducir crisis (RR 0,40 95% CI 0,14 a 1,17) pero con ambos grupos hubo similar pobre pronóstico neurológico a un año plazo Conclusiones Grado de evidencia relativamente bajo Se necesita realizar estudios mas amplios para asegurar un tto efectivo y seguro

Fenobarbital Fármaco de elección por neonatólogos y neurólogos infantiles Mecanismo de acción Aumenta el efecto inhibitorio GABA Eficacia cuestionable (menos del 50%) Se ha comprobado que aumenta apoptosis en cerebro en desarrollo

Fenitoína Bloquea canales de Na voltaje dependientes. Dosis carga: 20 mg/kg ev: Velocidad infusión no mayor 1 mg/kg/min Administrar directamente, pues es relativamente insoluble en soluciones acuosas y puede precipitar. Dosis máxima: 40 mg/ kg ev (repetir dosis en 15-30 minutos).

BENZODIAZEPINAS Diazepam: Midazolam: Lorazepam: Clonazepam: En RN, T1/2 largo (30-75 horas) Debido a esto, su infusión continua puede inducir depresión respiratoria Dosis única de: 0.3-1 mg /kg ev Lorazepam: Poca experiencia en RN. Datos de uso en niños mayores Dosis 0.05 – 0.15 mg/kg ev Clonazepam: Dosis 100 g/kg cada 24 horas En RN, puede provocar hipersalivación y aumento secreciones bronquiales Midazolam: Antagonista GABA de corta acción Buen perfil seguridad en RN sedados y ventilados En RNPT, se han reportado mioclonías y posturas distónicas Dosis carga: 0.02 – 0.1 mg / kg ev lento Dosis mantención: 0.06 – 0.4 mg / kg / hora

Lidocaína Estrecho margen terapéutico. Modo de acción anticonvulsivante desconocido. Efectos cardiológicos (no se usa con FNT, ni cardiopatía) 2 mg/kg, luego 6 mg/kg/hora

p<0.0001

N=6 (más de 2000g y 30 sem) Uso de LVT como monoterapia (oral) para convulsión Conclusión: sin efectos secundarios severos, los 6 pacientes cedieron las convulsiones al 6to día

Prospectivo, no randomizado Se incluyo pacientes prematuros (menos de 28, 28-37, y más de 37 sem) Se administró LVT EV luego cambio a oral Conclusión: Se demuestra seguridad y eficacia en el tto de las convulsiones neonatales (incluyendo prematuros). Se requiere más estudio y seguimiento

Estudio retrospectivo 6 RN con convulsiones refractarias a tratamiento con fenobarbital (asfixia, hemorragia) Resultados: 3 cese de convulsiones Conclusión Se necesita más estudio para evaluar seguridad y eficacia

“Los médicos son personas que prescriben medicamentos que conocen poco, para curar enfermedades que conocen menos, a personas de las que no conocen nada” Voltaire (París, 1694‐1778)