HEPATITIS C POSTRASPLANTE SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DEL PACIENTE TRASPLANTADO HEPATICO. GRUPO CANARIO DE ESTUDIO DEL HIGADO HEPATITIS C POSTRASPLANTE F. Pérez Hernández. Unidad de Trasplante. H. U. N. S de Candelaria

HEPATITIS C POSTRASPLANTE Las complicaciones de la cirrosis secundaria a infección crónica por HCV son la primera indicación de trasplante hepático. “La proporción de pacientes remitidos para trasplante por complicaciones derivadas de la cirrosis por virus C seguirá incrementándose en el futuro”. Prieto M, Berenguer M, Rimola A, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998. Gary Davis, Liver Trasplantation 2003

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: HISTORIA NATURAL La reinfección del injerto es universal y se produce en las primeras horas después de la reperfusión del injerto. La evolución es variable: Formas colestásicas (+fibrosante) 2-10% Formas mínimas (GPT normal) 10% Progresión a cirrosis en 5 años 20-30% Formas leves - moderadas 50%

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: PROGRESION A CIRROSIS Gane 1998 149 36 m 10 % Prieto 1999 81 32 m 16 % Feray 652 42 m 11 % Testa 2000 300 23 m 6 % Berenguer 2002 283 22 % Sanchez 122 43 m A 5 años: 6 – 44% (Media: 8 – 12 años)

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: PROGRESION A CIRROSIS (II) Comunicación Dr. X. Forns Prieto, Berenger et al. Hepatology 1999.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión ¿Genotipo 1b? ¿Carga viral pretrasplante? Menor supervivencia 5 años si alta CV. Charlton et al. Hepatology 1999. Riesgo aumentado de hepatitis, cirrosis y muerte si alta CV. Pelletier et al. Hepatology 2000. ¿Carga viral postrasplante? Hepatitis más grave si CV > 109 Srrekumar et al. Hepatology 2000.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión ¿Sexo y raza? Pocos datos. ¿HLA? Datos contradictorios. Peor en los HLA DR3 Kimball et al. Trasplanct Proc. 2005

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión EDAD DEL DONANTE Bien establecido que afecta a la gravedad de la hepatitis y la mortalidad, hasta el punto de considerarse factor fundamental y recomendarse no poner órganos de donantes añosos a receptores virus C Berenger et al. Hepatology 2002. Burak et al. Liver Trasplant 2002. Lake et al. Am J. Trasplant 2005 Monumento al Donante. Granada

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión La hepatitis C evoluciona peor en los sujetos inmunodeprimidos. La historia natural de la hepatitis C en trasplantados ha empeorado en los últimos años con la utilización de inmunosupresores más potentes. "Enough is just enough" McCaughan Gane et al. N Eng J Med 1996. Prieto et al. Hepatology 1999. Berenguer et al. Hepatolgy 2002

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión Los bolos de altas dosis de esteroides como tratamiento de rechazo agudo aumentan la gravedad de la hepatitis C postrasplante. Prieto et al. Hepatology 1999. La retirada rapida de los esteroides de la inmunosupresión de mantenimiento empeora la evolución de la hepatis C postrasplante. Brillanti et al. Liver Traspl 2002. No hay estudios bien diseñados para resolver estas dudas.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión Datos contradictorios /estudios retrospectivos / no diseñados con este fin Berenguer et al. Hepatology 2003. Wiesner et al. Liver Traspl 2005. Hay un buen estudio en curso para intentar resolver esta duda.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión Los datos actualmente disponibles NO muestran diferencias significativas en la gravedad de la hepatitis C recurrente entre los regímenes inmunosupresoress basados en ciclosporina o en tacrolimus. Tres estudios controlados. Pollard. Liver Int 2004. Martin et al. Liver Traspl 2004 Berenguer et al. Liver Traspl 2006

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión Datos confusos. Dos RCT no han demostrado ningún efecto sobre la supervivencia. Calmus et al. Liver Traspl. 2002. Neuhaus et al. Liver Traspl. 2002.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión Peor evolución si mayor tiempo de isquemia caliente ¿Peor evolución si donante vivo? Datos contradictorios Peor evolución si complicaciones biliares. Baron et al. Liver Traspl. 2000 Shiffman et al. Liver Traspl 2004 G. Retortillo et al. Hepatology 2004. Guo et al. Liver Trasp. 2006. Katz et al. Clin Trasplant 2006.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: PREVENCION EVOLUCION Inmunosupresión: “Doble terapia (Calcineurínico-Esteroides) Reducción lenta de esteroides Utilizar si es posible donantes jóvenes Recomendaciones M. Berenguer. La Fe 1999-2000 2001-2003 F3-F4 50 % 31 % H. Colestásica 17 % 12 % H. Aguda 45 % 38 %

Diagnóstico de la hepatitis C recurrente Son muchos los motivos por los que las transaminasas se elevan tras el trasplante hepático. Los valores de transaminasas no se correlacionan con la gravedad de la recidiva de la hepatitis C. La determinación del RNA viral no ayuda al diagnóstico (su positividad es universal).

Diagnóstico de la hepatitis C recurrente Extremadamente importante: -Describir la historia natural -Establecer la gravedad. -Descartar otras lesiones. -Diagnóstico de cirrosis. -Predecir la evolución posterior

Diagnóstico de la hepatitis C recurrente Pronóstico: -La gravedad de la lesión al 1º año se ha correlacionado con el riesgo de desarrollar cirrosis a los 5 años. -Los hallazgos al 3º año se han utilizado como predictivos de aceleración tardía. -La colestasis, esteatosis y necrosis confluente se han asociado con peor pronóstico.

Diagnóstico de la hepatitis C recurrente: Hepatitis Aguda Hallazgos típicos: Necrosis hepatocitaria, infiltrado mononuclear, balonización perivenular de hepatocitos, esteatosis, agregados linfoides, lesiones ductulares poco intensas

Diagnóstico de la hepatitis C recurrente: Hepatitis Aguda Hallazgos atípicos: 1)”Hepatitis isquémica”: extensa balonización con escasa inflamación. 2)”Rechazo celular”: Lesión ductal intensa, a veces incluso endotelitis. 3)”Obstrucción biliar”: Proliferación ductular marcada.

Diagnóstico de la hepatitis C recurrente: Colestásica Fibrosante Debut > 1 mes postrasplante Bilirrubina > 6 mg/Dl, GGT y fosfatasa alcalina > x5 VMN Histología: Fibrosis (periportal) y colestasis Balonización hepatocitos (perivenular) Escaso infiltrado inflamatorio (portal y peri) Prolinferación colangiolar sin ductopenia Conferencia de Consenso de Trasplante Hepatico y Hepatitis C. Liver Transpl 2003

Diagnóstico de la hepatitis C recurrente La medición de la presión portal (GPVH) 3-12 meses tras el trasplante predice (6 mmHg) de forma muy precisa el riesgo de progresión. Blasco et al. Hepatology 2006.

Diagnóstico de la hepatitis C recurrente El Fibroscan evalúa de forma precisa la severidad de la recidiva viral C tras el trasplante, haciendo innecesarias las biopsias de seguimiento. Carrion et al. Liver Traspl 2006 Martín et al. AEEH 2007

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO PRETRASPLANTE Objetivos: Estabilizar función hepática: No hay datos Reducir riesgo de recurrencia Problema: Baja aplicabilidad / Alta tasa de interrupciones Citopenias Empleo EPO y factores de crecimiento Embolización esplénica parcial Infecciones Barcena et al. AEEH 2007

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO PRETRASPLANTE Candidatos potenciales: Child Pugh < B7 o MELD < 15 Factores favorables: Genotipos 2 y 3 y genotipo 1 con baja carga viral ¿Donante vivo? = Cirugía programable Pautas: “Low accelerating dose regimen” (Everson), Tratamiento “corto pretrasplante (4m)” (Forns)

Hepatitis C postrasplante: Tratamiento pretrasplante N-THO Sus RV No Rec No RecT Crippin 2002 0% 15 2 100% 33% Thomas 2003 20 20% Forns 2003 50% 30 30% 66% 26% Everson 2005 124 47 13% 38% 80%

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO ANTICIPADO Objetivo: Prevenir la reinfección (72h) Prevenir la recidiva histológica (6 semanas) Baja aplicabilidad: Mayor riesgo de inducir rechazo Comorbilidad: citopenias, insuficiencia renal, rechazo, complicaciones biliares, infecciones, situación clínica deficiente Sólo planteable en ensayos controlados

Tratamiento anticipado TTO Inicio Modif. Dosis RVS Biopsia Singh 1998 24 IFN vs nada 24s 2s 0% 50 % vs 42 % Sheiner 1998 71 IFN vs nada 1a 3s S 27% 27 % vs 54 % Chalasani 2005 54 Peg IFN vs nada 48 s S 31 % 8% No diferencia Mazzaferro 2001 36 IFN RBV 1a D 25% S 0% 33 % RVS > NR Shergill 2004 44 P-INF vs P-I + R 48s 2-6 85 % vs 37 % 2.5% vs 18% Sugawara 2004 23 IFN-RBV vs nada 12m 4s 57% 39% Tratados mejor

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS Estudios no controlados No estudios comparativos IFN vs IFN+RBV Datos sugieren mejor combinado (5 vs 35%) No estudios comparativos IFN+RBV vs PEG-IFN+RBV Datos sugieren mejor pegilado (RVS 31% vs 50%) Terrault y Berenguer. Liver Traspl 2006 Terrault y Berenguer. Liver Traspl 2006 Berenguer et al. Liver Traspl 2006

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS No definido el momento: ¿6-12m? En la hepatitis aguda: RVS 35 % sin ninguna suspensión en un estudio. No definida indicación: ¿No en lesiones leves? Si inflamación intensa o fibrosis al menos portal (al año) Evidencia progresión de fibrosis Castells et al. J Hepatol 2005

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS No definida duración óptima. 48 – 52 s ¿6 m = 12m? No se ha validado la regla de las 12s. Factores predictores respuesta PCR neg a 4s, Regla 12s, Dosis plenas, Tto completo Lavezzo et al. J Hepatol 2002 Berenguer et al. Liver Traspl. 2006

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS Limitación por tolerabilidad / reducción dosis y retirada frecuente Bajas dosis ribavirina (200-600mg) (I.Renal) Uso EPO y FECG: No estudios controlados que demuestren su eficacia. Rechazo: En estudios no controlados: Incidencia RA (0-35%) y RC (0-4%). No diferencias en estudios controlados. Mayor con PEG-IFN / Menor con Ribavirina Samuel et al. Gastroenterology 2003

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS: IFN+RBV Control RFT RVS HISTO SUSP Bizollon 97 (21) 48 % 24 % Sí 14 % Alberti 01 (18) 44 % 33 % Si 22 % Ahmad 01 (60) IFN 15 % 40 % 2.5 % 20 % No 25 % De Vera 01 (32) 9 % Gopal 01 (12) 50 % 8 % ND 0 % Narayanan 02 (26) 35 % Lavezzo 02 (57) 33 % 5 % Firpi 02 (54) 38 % 30 % Samuel 03 (52) 32 % 21 % 43 % Abdemale 04 (119) 31 % Berenguer 04 (24) 12.5 % 29 %

Tratamiento de la hepatitis: PegIFN + RBV RCT RBq RFT RVS R Histologica RECH Mukherjee 03 33 No 44% 38% 30% 0% Rodríguez 04 19 37% 26% Mejor si RVS 5% Dumotier 04 20 75% 55% 45% Mejoría Meta 25% Neff 04 29 72% 28% 21% Moreno 05 30 63% 46% Castells 05 23 Si (24) 66 vs 0% 58 vs 0% 34 vs 0% 4 vs 8% Berenguer 06 36 51% 56% 50% 14% Fernández 06 47 70% 4%

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS Retrasplante: DEBATE Planes para un futuro inmediato: Tratamientos prolongados: ¿mantenimiento? Uso regular de factores estimulantes Individualizar inmunosupresión Investigar efecto antifibrótico de IECA o ARA