16 de Marzo de 2007 Dra Elena Otón Nieto. ENFERMEDADES CARDIOVASCULES, METABÓLICAS Y TUMORALES EN EL PACIENTE TRANSPLANTADO 16 de Marzo de 2007 Dra Elena Otón Nieto.

FACTORES DE RIESGO CV Edad Sexo masculino* Tabaco Hipertensión arterial* Diabetes mellitus* Inactividad física Obesidad Excesivo consumo de alcohol* LDL-C alta* HDL-C baja* Triglicéridos altos* *Mayor incidencia en pacientes transplantados

ESTIMACIÓN DE RIESGO CV Framingham ATPIII

DISLIPEMIA Factores de riesgo Pretransplante: LDL-colesterol alto HDL-colesterol bajo Cociente colesterol total/HDL >5 Pretransplante: Bajos niveles habituales de colesterol salvo en enfermedades colestáticas. (Los altos niveles de colesterol en la CBP no han mostrado un aumento de mortalidad).

DISLIPEMIA Post-THO: Primeros años: Se observa un incremento persistente en colesterol y triglicéridos y posterior estabilización. Factores: Ciclosporina>Tacrolimus. Discreta mayor prevalencia en el 1er grupo. Utilización o no de corticoides a largo plazo. Hábitos dietéticos Factores genéticos Del huésped. Metabolismo periférico de los lípidos. Del injerto. Metabolismo hepático de los lípidos

DISLIPEMIA Cribado en THO Cribado anual de lipoproteínas (en ayunas). Riesgo muy alto (DM+enfermedad vascular periférica+ 2 FdR más): Objetivo LDL-C <100mg/dl . Riesgo moderado-alto: (no DM pero 2 ó más FdR) Objetivo LDL-C <130mg/dl Riesgo leve (0-1 FdR) Objetivo LDL-C <160mg/dl.

DISLIPEMIA Tratamiento dietético Modificaciones dietéticas Menos de 200-300 mg/día de colesterol Restricción de grasas a <25-30% de calorías diarias. Menos de 7% de grasas saturadas. Aumento de fibra soluble Sobreexpresión del receptor LDL y reducción de LDL circulante

DISLIPEMIA Tratamiento farmacológico Estatinas: Primera elección. Circulation 2004; 110: 227-39 Interacciones con CsA: lovastatina, simvastatina y atorvastatina (CYP 3A4). Pueden aumentar hasta 4x los niveles de estatina. También existe interacción potencial con Tacrolimus pero existen pocos casos referidos de toxicidad severa. Efectos adversos serios: (Pocos datos en series de THO) Hepatotoxicidad Rabdomiolisis. Pravastatina 20mg/día: Primera opción en el TH. Se metaboliza poco por el citocromo p-450. Efectiva y segura en pacientes con TH. No se observaron eventos de hepatotoxicidad ni rabdomiolisis (n=98). Transplantation 1996;62:934-42. Fluvastatina ha sido ampliamente testada en el transplante renal con buena tolerancia y pocos efectos secundarios. Fibratos: Insuficiente experiencia en transplantados.

DIABETES MELLITUS 10-30% de candidatos pre-TH son DM. 20-40% de pacientes desarrollan DM de novo post-TH. Factores relacionados: Tacrolimus >> Ciclosporina Corticoides (dosis y duración). Eventos de rechazo agudo. Infección por VHC.

DIABETES MELLITUS Ciclosporina VS Tacrolimus % de pacientes con DM de novo P<0.05 Am J Transplant 2003 (suppl5); 3: 324 Lancet 1994; 344:423-8

DIABETES MELLITUS Infección por VHC % de pacientes con DM de novo VHC No VHC Liver Transpl 2007; 13:136-44

DIABETES MELLITUS Tratamiento El manejo es similar al paciente no transplantado, salvo el manejo más estricto por la frecuente coexistencia de otros FdR en el transplantado. Intervención terapéutica a partir de A1c>6,5%. Guidelines: Transplantation 2003; 75; S3-24 Reducción precoz de corticoides. Preferible ciclosporina a tacrolimus. Tratamiento dietético, pérdida de peso, dejar de fumar, controlar otros FdR. Insulina. Antidiabéticos orales. Monitorizar complicaciones renales, oculares, neurológicas… (riesgo similar a DM tipo II)

OBESIDAD 20-30% de pacientes pre-TH tienen algún grado de obesidad. 30-70% de pacientes post-TH desarrollan obesidad. Suele coexistir con HTA, DM, dislipemia, sedentarismo.

OBESIDAD Tratamiento Calcular el IMC. Gráficas de evolución. Consejo dietético Actividad física Agentes farmacológicos. Ausencia de datos en TH. Reducir corticoides. Tacrolimus discretamente mejor que CsA. Cirugía bariátrica en casos seleccionados. Tener en cuenta posteriormente absorción de los inmunosupresores.

HTA Causada fundamentalmente por corticoides y anticalcineurínicos sobre el lecho renal microvascular. La endotelina-1 parece que juega también un papel importante. Tacrolimus < Ciclosporina Am J Surg 2002; 183:595-9 Liver Transpl 2001; 7: 533-9 Transpl Proc 2004; 36: 1512-5 50-75% de pacientes TH desarrollan HTA en algún momento y el 35-50% durante largos periodos. Transpl Immunol 2006; 17:31-5 HTA y enfermedades cardiovasculares

HTA Tratamiento Pérdida de peso, reducción de Na dietético, dejar de fumar, ejercicio aeróbico… Calcio antagonistas + tiazidas Betabloqueantes + tiazidas En general intentar evitar IECAs y espironolactona por la mayor probabilidad de hiperpotasemia. Liver Transpl 2005; 11 (Suppl 1):S52-S56

TABACO y THO. Potente factor de riesgo cardiovascular Hasta un 61% de pacientes transplantados continuan fumando tras el THO. Liver Transpl 2005; 11: 679-83 La nicotina se ha asociado a trombosis de la arteria hepática y otras complicaciones vasculares. Liver Transpl 2002; 8: 582-7. Insistir en la abstinencia previa al transplante y por supuesto después del mismo.

TUMORES Y THO Dos factores importantes han incrementado la observación de tumores en el TH: La prolongación de la supervivencia en THO. Mayor historia natural de la inmunosupresión. El aumento en 10 años en la edad media de pacientes transplantados en la última década. Am J Transpl 2003; 3 (suppl 4): 64. En las próximas dos décadas, la primera causa de muerte en TH serán los tumores por encima de causas cardiovasculares.

TUMORES Y THO % acumulativo de tumores malignos Años post-THO Bussuttil RW. Transplantation of the liver. Philadelphia: WB Saunders, 2004.

TUMORES Y THO Patogenia Inmunosupresión. Disminución de la vigilancia inmunológica. Efecto oncogénico directo (Azatioprina, Ciclosporina). Estimulación antigénica crónica Antígenos del injerto. Infecciones repetidas. Uso repetido de productos sanguíneos Infección por virus oncogénicos VEB: Síndrome linfoproliferativo VHS-8: Sarcoma de Kaposi. Papilomavirus: Ca cérvix, vulva, periné y ano. VHC: Hepatocarcinoma.

TUMORES Tipos de neoplasia Misma incidencia que la población general. Pulmón. Mama. Próstata. Colorrectal. Incidencia aumentada en transplantados. Piel (x65-250). Melanoma (x3.8). Linfoproliferativos (x10.1) Sarcoma de Kaposi (x26.44) Esófago (x4.7) Hígado (x4.8) Cavidad nasal (x5.4) Vulva (x45.6), vagina (x36), cérvix (x6,6), genitales masculinos (x 17,8), vejiga (x5, Tiroides (x4.5) Transplantation 2005; 80:S254-64

Momento de aparición de tumores post-TH Transpl Immunol 2006; 17:31-5 Momento de aparición de tumores post-TH Tipo de cáncer Rango (meses) Media (meses) Mediana (meses) Linfomas 0.25-305.5 33 12 Kaposi 1-225.5 21 12,5 Carcinoma Renal 1-213.5 55 41 Sarcoma (no Kaposi) 2-239.5 70 43,5 Cérvix 1.5-250 59 46 Carcinomas hepatobiliares 1-289.5 82 67,5 Piel 1-313 83 69 Vulva/perineo 1.5-285.5 114 113,5 Todos 0.25-324 62

TUMORES Y TH Cáncer de piel 30-37% de los tumores de novo. 40-70% de pacientes lo desarrollan en los primeros 20 años post-TH. Epidermoide x65. Basocelular x10. Factores: Dosis solar total acumulada desde el nacimiento (UV) Tono de piel Duración de la inmunosupresión. Más tempranos, multicéntricos, mayor incidencia de metástasis, mortalidad mayor

TUMORES Y TH Linfoproliferativos Segundo tumor en incidencia. 15-25% de las neoplasias en TH (frente al 4-5% en pob general) Incidencia 0.8-2.8% en TH. Relacionados con la proliferación anormal de células linfoides, consecuencia de la inmunosupresión. Factores VEB. Alteración de oncogenes y genes supresores Proliferación continuada de linfocitos B.

TUMORES Y THO Prevención Piel Evitar exposición prolongada al sol (10-16h) Autoexamen mensual de la piel. Examen por Dermatólogo con frecuencia dependiente de FdR. Programas básicos de detección precoz del cáncer. Colorrectal Mama Próstata Cérvix Inmunosupresión lo más baja posible para mantener la normofunción del injerto.

Tumores y THO Tratamiento Similar a pacientes no transplantados. Monoterapia con un único inmunosupresor y mantener niveles infraóptimos. Micofenolato mofetil. Cierto efecto antitumoral (leucemia, linfomas, colon, piel) Sirolimus. Inhibición de la replicación celular. Inducción de apoptosis. Inhibición IL-10 Inhibición angiogénesis. En transplante renal, su utilización disminuye la incidencia de tumores de novo (en combinación o en monoterapia). Prevención de recurrencia de hepatocarcinoma en pacientes con criterios expandidos. Liver Transpl 2004; 10: 1312-14 Múltiples casos clínicos aislados con respuestas tumorales francas (sobre todo en recurrencia de hepatocarcinoma), ante el cambio de inmunosupresión a Sirolimus.