Estrategia apropiada de antibióticos (Antibiotic Stewardship) en la era de bacterias Gram (-) multiresistentes Maria Virginia Villegas, MD. MSc Internista Infectólogo Jefe Comité Infecciones CMI Directora ejecutiva e Investigadora CIDEIM mariavirginia.villegas@gmail.com

Antimicrobial Stewardship Objetivo principal es : Optimizar la respuesta clínica (clinical outcome ) minimizando las consecuencias indeseables del uso de un antibiótico como son : selección de otra bacteria resistente, emergencia de resistencia durante tto toxicidad Dellit TH et al. Clin Infect Dis. 2007;44:159-177

Antimicrobial Stewardship Objetivo secundario es: Reducir costos sin sacrificar la calidad de la atención. Debe ser una :Combinación de un programa de Control de Infecciones + Uso racional de antibióticos.

Impacto del “antimicrobial stewardship”en UCI: Una revisión sistemática Los programas se asociaron con reducción en el uso de antibióticos 11%–38% dosis diarias definidas /1000 pacientes-días Menos costos en antibióticos Menor tiempo de antibióticos Menor uso de antibióticos inapropiados y Menores efectos secundarios. Reducción de las tasas de resistencia antimicrobiana con Intervenciones a través del Uso apropiado de antibióticos (Stewardship intervention) más allá de 6 meses. Reham Kaki1 et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1223–1230

Los programas de “Antimicrobial stewardship” han mostrado en otras publicaciones : Disminución del uso de antibióticos en un 22–36% Ahorros anuales de $ 200 000–900 000 USD Estos beneficios se han visto tanto en hospitales grandes universitarios como de la comunidad. Es importante entender que estas intervenciones no son de una sola vez, sino que deben ser un proceso continuo. David P. Nicolau. Current Opinion in Infectious Diseases 2011,24 (suppl 1):S1–S10

Los programas comprenden el Desarrollo de Guías o Protocolos y la Adherencia !!! para el uso optimo de antibióticos Alta adherencia institucional a las guías de antibióticos en UCI en pacientes con NAV (>70% adherencia ) se asocio con : Menor duración de tratamiento para el 1er episodio de neumonía (6 vs. 10 días, p<.001), Menor duración de ventilación mecánica (178 vs. 318 hrs, p < 0.017), y Menor estancia en la UCI (10 vs. 24 días, p< 0. 001) comparativamente a baja adherencia Nachtigall I, Tamarkin A, Tafelski S, et al. Impact of adherence to standard operating procedures for pneumonia on outcome of intensive care unit patients. Crit Care Med 2009; 37:159–166.

Establecer Guías /protocolos 2. Disminuir Presión selectiva Algunas Estrategias enmarcadas en el programa apropiado de antibióticos /antibiotic stewardship Establecer Guías /protocolos 2. Disminuir Presión selectiva Estratificando la infección Siendo selectivos De-escalando At present, the development of antibiotic resistance appears to be an inevitable process, which is associated with greater patient morbidity, higher mortality rates, and increased costs to the healthcare system. Strategies to reduce antibiotic resistance include de-escalation therapy,1 alteration in availability of empirical antibiotic choices in response to outbreaks of infection with antibiotic-resistant organisms,2 antibiotic cycling2 and mixing,3 and computer-assisted management programs.4 References: 1. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosomial infections: getting it right the first time. Drugs. 2003;63:2157–2168. 2. Paterson D, Rice LB. Empirical antibiotic choice for the seriously ill patient: are minimization of selection of resistant organisms and maximization of individual outcome mutually exclusive? Clin Infect Dis. 2003;36:1006–1012. 3. Levin B, Bonten M. Cycling antibiotics may not be good for your health. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:13101–13102. 4. Evans RS, Pestotnik S, Classen D, et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other antiinfective agents. N Engl J Med. 1998;338:232–238. 1. Kollef M. Drugs. 2003;63:2157–2168. 2. Paterson D et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1006–1012. 3. Levin B et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:13101–13102. 4. Evans RS et al. N Engl J Med. 1998;338:232–238.

Definiendo Guías Institucionales adecuadas Basadas en epidemiologia /patrones de sensibilidad local en el hospital y en las diferentes unidades /salas , determinada por reportes periódicos ( cada 3 a 6 meses ) . Objetivo de las Guias : Iniciar tempranamente y en forma apropiada: Un gran impacto en UCI Uso racional de Antibióticos en la Institución: Menor selección de Resistencia y costos.

Importancia de iniciar pronto y en forma apropiada 100 Appropriate therapy Inappropriate therapy 90 80 70 60 Mortality (%) 50 40 30 20 10 Data from 5 clinical studies demonstrates that inappropriate antibiotic therapy is associated with increased mortality among patients with bloodstream infections and nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (VAP). The differences in these studies were all statistically significant. These studies underscore the importance of selecting the appropriate initial antibiotic early in the course of the infection. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting Chest.2000;118:146–155. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, Konigsberger H, Samra Z, Pitlik SD. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med.1998; 44:379–386. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest.1997;111:676–685. Alvarez-Lerma F, et al. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. Intensive Care Med.1996;22:387–394. Rello J, Gallego M, Mariscal D, Soñora R, Valles J. The value of routine Microbial investigation in ventilator-associated pneumonia AJRCCM.1997;156:196–200. Ibrahim Leibovici Luna Alvarez-Lerma Rello Bloodstream Infections Nosocomial Pneumonia/VAP Ibrahim, et al. Chest.2000;118:146–155. Leibovici, et al. J Intern Med.1998;244:379–386. Luna, et al. Chest.1997;111:676–685. Alvarez-Lerma, et al. Intensive Care Med.1996;22:387–394. Rello, et al. AJRCCM.1997;156:196–200.

Time after VAP onset (days) La resistencia como un factor de riesgo para terapia inadecuada y mortalidad en NAV 151 Pacientes con Neumonia Asociada a Ventilador. Factores de riesgo para terapia inadecuada para NAV: Bacterias multi-resistentes (OR=3.07), Infección polimicrobiana (OR = 3.67) y NAV de inicio tardio (OR = 2.93) Tratamiento adecuado n=82 Tratamiento inadecuadon=69 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Cumulative survival Adequate Inadequate 7 14 21 28 Time after VAP onset (days) Teixeira et al. J Hosp Infect 2007;65:361–367

Donde estan los mayores problemas de Multiresistencia en bacterias Gram (-) 1. A nivel de Enterobacteriaceae Productora de Beta-lactamasas : BLEEs ( ESBLs ), AmpC y Carbapenemasas ( KPC) A nivel de P. aeruginosa ( mayor patogeno en UCI ) y A.baumannii ( mayor productor de brotes ) multiples mecanismos.

Establecer Guías /protocolos 2. Disminuir Presión selectiva Algunas estrategias enmarcadas en el programa apropiado de antibióticos /antibiotic stewardship Establecer Guías /protocolos 2. Disminuir Presión selectiva Estratificando la infección Siendo selectivos De-escalando At present, the development of antibiotic resistance appears to be an inevitable process, which is associated with greater patient morbidity, higher mortality rates, and increased costs to the healthcare system. Strategies to reduce antibiotic resistance include de-escalation therapy,1 alteration in availability of empirical antibiotic choices in response to outbreaks of infection with antibiotic-resistant organisms,2 antibiotic cycling2 and mixing,3 and computer-assisted management programs.4 References: 1. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosomial infections: getting it right the first time. Drugs. 2003;63:2157–2168. 2. Paterson D, Rice LB. Empirical antibiotic choice for the seriously ill patient: are minimization of selection of resistant organisms and maximization of individual outcome mutually exclusive? Clin Infect Dis. 2003;36:1006–1012. 3. Levin B, Bonten M. Cycling antibiotics may not be good for your health. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:13101–13102. 4. Evans RS, Pestotnik S, Classen D, et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other antiinfective agents. N Engl J Med. 1998;338:232–238. 1. Kollef M. Drugs. 2003;63:2157–2168. 2. Paterson D et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1006–1012. 3. Levin B et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:13101–13102. 4. Evans RS et al. N Engl J Med. 1998;338:232–238.

Presión selectiva •Ocurre cuando se aumenta el espectro de un antibiótico innecesariamente matando bacterias que NO están generando infección en ese momento → selección de otra bacteria resistente •Cuando se usa un antibiótico existiendo un mecanismo de resistencia que permite la sobrevivencia de la bacteria → emergencia de resistencia durante tto

Retos epidemiológicos y terapéuticos de las BLEE Uso de Cefalosporinas de 3ra generación o Aztreonam selecciona bacterias multiresistentes a cefalosporinas, aminoglicosidos, TMP-SMX y quinolonas. Mayor mortalidad por terapia inapropiada (40 %) Hospitales siguen usando Cefalosporinas de 3ra por su bajo precio PERO no han medido el costo real de la multiresistencia . Existe evidencia suficiente sobre USO de cefalosporinas y selección de BLEEs, AmpC y KPC.

Selección de AmpC por uso de Cefalosporinas de 3ra generación Chow JW et al. Ann Intern Med. 1991;115:585-590. Selección de Enterobacter resistente con el uso de cefalosporinas de 3ra gen 20 % Mortalidad asociada a infección por Enterobacter multirresistente 32 % Kaye et al. AAC 2001, 45, 2628; Cosgrove et al. Arch Intern Med 2002, 162, 185 Selección de Enterobacter resistente con el uso de cefalosporinas de 3ra gen 63 % Mortalidad asociada a infección por Enterobacter multirresistente 26 %

Retos epidemiológicos y terapéuticos de las KPC Gran dificultad en su Diagnostico temprano. No existe una prueba de oro. Cuando los laboratorios de Microbiología las detectan : son evidentes por su resistencia a carbapenems : ya es muy tarde !!! Han estado presentes probablemente por mucho tiempo. Existen retos epidemiológicos para su control : brotes, colonizacion en el pte y del medio hospitalario ( difíciles de erradicar Mortalidad reportada ( usualmente por terapia inapropiada ) del 43 %

Como disminuir la Presión selectiva en P. aeruginosa Estratificar la infección para no cubrir Pseudomonas innecesariamente!! Siendo mas selectivos : No usando drogas con actividad antipseudomona para Enterobacteriacea !! De-escalando: iniciar en UCI ( siempre ) y salas ( solo cuando hay Factores de riesgo ) cubrimiento antipseudomona y con cultivo que descarte Pseudomona de-escalar a otro antibiótico sin actividad contra Pseudomona.

* A los pacientes con inmunodeficiencias severas se les administra empíricamente tratamiento antipseudomonas por protocolo

Herramienta de predicción clínica para identificar pacientes con infecciones de vías respiratorias por P. aeruginosa con el mayor riesgo de multiresistencia Una asociación significativa fue identificada para todos los antibióticos antipseudomonas estudiados, Pero el periodo mas corto de exposición previa fue observado para carbapenems y fluoroquinolonas El mas largo fue para cefepime y piperacilina-tazobactam. La probabilidad predicha de P. aeruginosa multiresistente área más dependiente de longitud de la estancia hospitalaria y el numero de exposiciones a antibióticos previos. Lodise T et al. AAC. 2007. 51 ( 2 ); 417–422

De-Escalar (DE), una nueva estrategia en el tratamiento de infecciones por Enterobacteriaceae multiresistente (MDRE) en la unidad de cuidados intensivos (ICU) Métodos: Estudio prospectivo descriptivo de 2 años de DE a ETP en la UCI ( Feb 08 ) en CMI. Todos los pacientes adultos que recibieron antibióticos antipseudomonas empíricamente y que fueron DE a ETP después de un cultivo positivo para una MDRE. Presented as Poster at he 51sth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago 2011.

De-Escalar (DE), una nueva estrategia en el tratamiento de infecciones por Enterobacteriaceae multiresistente (MDRE) en la unidad de cuidados intensivos (ICU) Resultados: 39 adultos cumplían los criterios de inclusión. Edad promedio 64 años (26-89), estancia promedio en UCI 13 días (2-32) y 49% de ellos con APACHE II > 15. Diagnósticos incluían: IIA (23%), ITU (33%), bacteremia (28%), infección de tejidos blandos (8%) y otros (8%). Terapia empírica variaba entre los pacientes e incluía: Meropenem (36%), Cefepime (33%), Piperacilina/Tazobactam (21%) y Doripenem (10%)

De-Escalar (DE), una nueva estrategia en el tratamiento de infecciones por Enterobacteriaceae multiresistente (MDRE) en la unidad de cuidados intensivos (ICU) Resultados: Todos los pacientes a excepción de 2, tuvieron desenlaces exitosos después de 7 días de terapia con ETP, evidenciado por el criterio medico y por una reducción en los niveles de PCR (p<0.001). Los dos paciente que murieron se encontraban inmunosuprimidos y tenían un APACHE II > 20 antes del inicio del tratamiento. La implementación de una terapia de de-escalar represento una reducción en los costos asociados a terapia antibiótica en promedio de US $1287 (58.5%) por paciente (p<0.001)

Antibióticos útiles para disminuir Presión selectiva Piperacilina /tazobactam o Cefepime Siempre se debe iniciar el cubrimiento empírico cuando la Sensibilidad/resistencia + CIM lo permita . La decisión de cual de los 2 antibióticos estará basado en: los conceptos anteriores + la epidemiologia de cada UCI y hospital !!!! Se podría iniciar con Meropenem y de-escalar a Pip/taz o Cefepime de acuerdo al cultivo ( S y CIM de la P.aeruginosa ). Esto para disminuir Presión selectiva sobre los carbapenems.

Antibióticos útiles para disminuir Presión selectiva 2. Ertapenem : Para ptes con infecciones por Enterobacteriaceae productoras de BLEE y AmpC. ( ITU, bacteremias, NN, Tejidos blandos, IIA > Se hace por probabilidad y estratificacion de la infeccion ) Para de-escalar de un antibiótico antipseudomona en salas o UCI (pte estable hemodinamicamente) 3. Tigeciclina : Ptes con infecciones por bacterias productoras de KPC solo en infecciones leves ( tejs. blandos, IIA) y asociado a otro antibiótico en infecciones moderadas-severas ( sangre, pulmon ). De-escalar en infecciones mixtas ( SAMR + Enterobacteriaceae productora de BLEE o AmpC con situación clínica antes descrita)

Uso de Antibioticos en Terapia dirigida 5. Ceftriaxone : No uso empírico en patologías nosocomiales ( esp. UCI) Uso cuando prevalencia de BLEE y KPC sea muy baja. Uso bajo protocolo : ej : NAC +Klaricid. Pielonefritis ( si no hay BLEE ), Meningitis. Se descarte infección moderada a severa ( esp. Bacteriemia ) por Grupo AMPCES. Se mande pte para la casa.

Uso de Antibioticos en Terapia dirigida 4. Quinolonas : Usarlas para patologías bien definidas donde se pase de EV a Oral ( de-escalar ): ideal !!! en vez de EV ( menores costos y complicaciones ) Infecciones mixtas donde tienen excelente penetración ( osteomielitis crónica, prostatitis ) Infecciones por bacterias productoras de AmpC Infecciones por BLEES con CIM< 0.5µg/ml como tejs. blandos u orina. Nunca P.aeruginosa en pulmón o sangre

En Resumen Para el manejo de bacterias Multiresistentes Gram (-) en la era de una dramática limitación de antibióticos , el programa de Antibiotic Stewardship es fundamental para salvaguardar los pocos antibióticos que tenemos. Conceptos como : mecanismos de resistencia, implementación de guías y disminución de Presión selectiva son determinantes para la reducción de bacterias multiresistentes y el éxito terapéutico a corto y largo plazo !!!

MUCHAS GRACIAS