Abordaje diagnóstico de las dislipidemias Dr. Carlos A Aguilar Salinas Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

Dislipidemias Conjunto de enfermedades asintomáticas manifestadas por: Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Concentraciones anormalmente bajas de colesterol-HDL Algunas de ellas son de los factores de riesgo cardiovascular más frecuentes. El riesgo que confieren es modificable por el tratamiento Frecuentemente su diagnóstico es tardío.

Definición de las dislipidemias VLDL-1 IDL LDL Tejidos periféricos Remanentes Quilomicrones HDL-3 HDL-2 Tejidos periféricos

Las lipoproteinas séricas y su aterogenicidad Hígado Intestino VLDL-1,-2 Quilomicrones VLDL-3 Remanentes IDL LDL

Perfil de lípidos observado dependiendo del tipo de lipoproteínas acumuladas en el plasma Partícula Colesterol Triglicéridos Relación Aterogenicidad TG/COL Quilomicrones 100-400 > 500 7-10/1 - VLDL 100-400 > 200 5/1 + IDL > 200 > 200 1/1 ++ LDL >200 < 200 1/1.5 +++ Concentraciones expresadas en mg/dl

Clasificación Europea de las dislipidemias. 1987 Categoría Colesterol total Triglicéridos (mg/dl) (mg/dl) A 200 - 250 < 200 B 250 - 300 < 200 C < 200 200 - 500 D 200 - 300 200 - 500 E > 300 y/o >500

Hipertrigliceridemia Variabilidad de la distribución de los triglicéridos séricos entre las lipoproteinas dependiendo de la etiologia de hipertrigliceridemia LDL VLDL-2,3 IDL VLDL-1 Hipertrigliceridemia familiar LDL VLDL-1 VLDL2,3 / IDL Diabetes mellitus tipo 2

Riesgo relativo multivariado entre la asociación de cardiopatía isquémica y un aumento de 1 mmol de triglicéridos séricos Total QCS FHS WCGS ROG LRC PROCAM CSCHDS Hombres Mujeres 22,499 hombres 6,345 mujeres 0.5 1.0 2 3 5

Riesgo cardiovascular de acuerdo al tipo de dislipidemia. Estudio PROCAM. Incidencia por 1000 en 6 años Lípidos normales Col 200-250 251-300 >300 Triglic. <200 <200 <200 <200 >200 200-300 >300 >300 200-400 200-400 >400

Programa Nacional de Educación en Colesterol 2001 Pasos a seguir Conocer los niveles de colesterol, triglicéridos, colesterol HDL en una muestra en ayuno de 9 a 12 horas Identificar la presencia de cardiopatía isquémica o equivalente (enfermedad vascular cerebral sintomática, diabetes, aneurisma de la aorta o insuficiencia arterial de miembros inferiores) Buscar otros factores de riesgo cardiovascular: Tabaquismo Hipertensión arterial (> o = 140/90) Colesterol HDL < 40 mg/dl Historia familiar de cardiopatía isquémica prematura (<55 en hombres y < 65 en mujeres) Edad (hombres > 45; mujeres > 55 años)

Programa Nacional de Educación en Colesterol 2001 Pasos a seguir 4. Si existen dos o mas factores de riesgo y no se tiene cardiopatia isquemica o su equivalente, estimar el riesgo cardiovascular a 10 años, empleando las tablas de Framingham.

Limitaciones de las recomendaciones del Programa Nacional de Educación en Colesterol en población Mexicana. 1. La capacidad de las tablas de Framingham para predecir enfermedad cardiovascular no es igual entre los distintos grupos étnicos. 2. Algunos de los factores de riesgo más frecuentes en sujetos con dislipidemias mixtas (ej. triglicéridos, obesidad) no son tomados en cuenta en las tablas de Framingham. 3.Este instrumento no es útil en pacientes con dislipidemias primarias, las cuales son causa frecuente de dislipidemias mixtas.

El uso de las tablas de Framingham Valores en hombres Edad Puntos (años) 20-34 -9 35-39 -4 40-44 0 45-49 3 50-54 6 55-59 8 60-64 10 65-69 11 70-74 12 75-79 13 HDL mg/dl Puntos 60 -1 50-59 0 40-49 1 < 40 2 PA sistol. No Tx Tx <120 0 0 120-129 0 1 130-139 1 2 140-159 1 2 > 160 2 3

El uso de las tablas de Framingham Valores en hombres 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 años Colesterol (mg/dl) < 160 0 0 0 0 0 160-199 4 3 2 1 0 200-239 7 5 3 1 0 240-279 9 6 4 2 1 >280 11 8 5 3 1 Tabaco No fumador 0 0 0 0 0 Fumador 8 5 3 1 1

Puntos totales Riesgo a 10 años,% El uso de las tablas de Framingham Valores en hombres Puntos totales Riesgo a 10 años,% 0 1 1-4 1 5-6 2 7 3 8 4 9 5 10 6 11 8 12 10 13 12 14 16 15 20 16 25 17 o mas >30

Hipercolesterolemia familiar: Presentaciones clínica: Simon Broome Register Group Edad Muertes RR (IC95%) Riesgo (años) a 10 años Hombres 20-39 6 48.4 (17.8-105) 4.55 40-59 13 3.5 (1.9 - 6) 5.94 60-79 7 1.1 (0.5- 2.3) 11.16 Mujeres 20-39 2 125 (15.1-451) 1.68 40-59 6 8.4 (3.1 -18.4) 3.89 60-79 12 2.6 (1.3- 4.5) 11.44

Etiologías de las dislipidemias Primarias: Hiperlipidemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Hipercolesterolemia familiar Hipertrigliceridemia familiar Secundarias: Diabetes Síndrome nefrótico e insuficiencia renal Síndrome de resistencia a la insulina Embarazo Medicamentos

Abordaje diagnóstico de las dislipidemias Clasificación por síndromes: Hiperlipidemia mixta Hipertrigliceridemia aislada Hipertrigliceridemia extrema Hipoalfalipoproteinemia Hipercolesterolemia aislada Hipercolesterolemia severa

Hipertrigliceridemia en México Trigliceridos > 200 mg/dl (24.3% de la población) Trigliceridos > 500 mg/dl Colesterol total < 200 mg/dl > 200 mg/dl 11.5 % (2.8% de la población) Hiperlipidemias mixtas 35 % (8.4 % de la población) 65 % Colesterol HDL < 35 mg/dl 50 %

Etiologías de las dislipidemias mixtas Primarias: Hiperlipidemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Deficiencia parcial de lipasa lipoproteica Secundarias: Diabetes Síndrome nefrótico e insuficiencia renal Síndrome de resistencia a la insulina Embarazo Medicamentos

Hipertrigliceridemia Busqueda intencionada de otros factores de riesgo Triglicéridos > 150 mg/dll Colesterol > 200 mg/dll Colesterol < 200 mg/dll Hipertrigliceridemia aislada (figura 2) Hipelipidemia mixta Busqueda intencionada de otros factores de riesgo Glucemia, creatinina, examen general de orina, TSH, fosfatasa alcalina Disbetalipoproteinemia Búsqueda intencionada del síndome metabólico Estudio familiar Patron tipo III Pb.Hiperlipidemia familiar combinada Casos con HTG y/o HC Sin otros casos afectados Electroforesis de lipoproteinas Concentración de colesterol y trigliceridos es similar

Hiperlipidemia familiar combinada Es una de las dislipidemias más frecuentes y aterogénicas. Puede manifestarse como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o una dislipidemia mixta. No causa síntomas o xantomas. Se caracteriza por tener niveles séricos elevados de la apoproteína B. Ct + Tg Ct Tg

Fisiopatología de la hiperlipidemia familiar combinada Contenido anormal de triglicéridos y colesterol VLDL Lipasa lipoproteica Lipasa hepática LDL pequeñas y densas IDL HDL

Efecto de la hiperlipidemia familiar combinada (FCHL) en los pacientes con transplante renal   CASOS FAMILIARES FCHL No FCHL FCHL No FCHL N= 14 37 47 75 Colesterol 266  51 211  40 217  37 185  32 Triglicéridos 240  121 158 87 203  127 133  78 HDL -C 49  14 51  13 38.2  10 44.7 11 LDL-C 170  34 128  34 138  38 114  28 No-HDL-C 217  46 160 40 178  37 140  33 Aguilar-Salinas CA. Am J Kidney Dis 2002

Disbetalipoproteinemia Apo E-2 VLDL, Remanentes LDL Dislipidemia secundaria Dislipidemia aterogénica caracterizada por elevación de colesterol y triglicéridos alrededor de 300mg/dl. Debe coexistir otra causa de dislipidemia para que se haga evidente la disbetalipoproteinemia Poco frecuente en México (genotipo e2/e2=2.5%) Atherosclerosis 1999;142:409-414

Causas secundarias de las dislipidemias Diabetes Síndrome nefrótico e insuficiencia renal Síndrome de resistencia a la insulina Obesidad Embarazo Medicamentos Alimentación parenteral Diálisis

Incidencia a 7 años de infarto agudo del miocardio (IAM) en personas con y sin diabetes tipo 2 42 15.9 15.4 2.1 No DM-2 IAM previo No DM-2 No IAM previo DM-2 IAM previo DM-2 No IAM previo NEJM 1998:339:229-34

Dislipidemia en diabetes: Síndrome de resistencia a la insulina Obesidad Intolerancia a la glucosa diagnosticada por CTGO Intolerancia a la glucosa de ayuno Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes tipo 1: Descontrol metabólico Cetoacidosis diabética

triglicéridos y colesterol Anormalidades causadas en el metabolismo de las lipoproteinas en el síndrome metabólico Contenido anormal de triglicéridos y colesterol Insulina Ácidos grasos apoCIII VLDL Lipasa lipoproteica LDL pequeñas y densas Lipasa hepática IDL HDL-2

triglicéridos y colesterol Anormalidades causadas en el metabolismo de las lipoproteinas causadas por la hiperglucemia Contenido anormal de triglicéridos y colesterol Insulina Ácidos grasos apoCIII R-LDL VLDL Lipasa lipoproteica LDL pequeñas y densas Lipasa hepática IDL HDL-2

Anormalidades causadas en el metabolismo de las lipoproteínas en la diabetes tipo 1 en control adecuado Insulina Ácidos grasos R-LDL VLDL Lipasa lipoproteica LDL IDL HDL-3

Anormalidades causadas en el metabolismo de las lipoproteinas en la cetoacidosis diabética Acidos grasos Insulina R-LDL VLDL Lipasa lipoproteica LDL IDL

Abordaje diagnóstico de las dislipidemias Clasificación por síndromes: Hiperlipidemia mixta Hipertrigliceridemia aislada Hipertrigliceridemia extrema Hipoalfalipoproteinemia Hipercolesterolemia aislada Hipercolesterolemia severa

Etiologías de la hipertrigliceridemia aislada Primarias: Hiperlipidemia familiar combinada Hipertrigliceridemia familiar Secundarias: Diabetes Insuficiencia renal Síndrome de resistencia a la insulina Alcohol Consumo excesivo de azúcares simples Medicamentos

Triglicéridos normales. Verifique el colesterol y el colesterol HDL < 150 mg/dl Triglicéridos 150-300 mg/dl Triglicéridos 300-1000 mg/dl Triglicéridos > 1000 mg/dl Triglicéridos normales. Verifique el colesterol y el colesterol HDL Busque causas secundarias de primera intención Busque causas primarias de primera intención Riesgo de pancreatitis Colesterol < 200 y Colesterol HDL > 35 mg/dl Colesterol > 200 o Colesterol HDL < 35 mg/dl Causas primarias: Hipertrigliceridemia familiar Deficiencia de lipasa lipoproteica Deficiencia de apo CII Con o sin Dislipidemias secundarias Probable dislipidemia no aterogénica Probable dislipidemia aterogénica Historia clínica, evaluación de la dieta, estudio de la familia, apoB, electroforesis de lipoproteinas (o genotipo de la apoE) Causas secundarias más probables: Diabetes Obesidad Fármacos Insuficiencia renal Dieta rica en azucares simples y/o grasa Causas secundarias más probables: Fármacos Alcohol Dietas vegetarianas Causas primarias: Hipertrigliceridemia familiar Causas primarias: Hiperlipidemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Deficiencia parcial de lipasa lipoproteica

Fisiopatología de la hipertrigliceridemia familiar Apo (a) VLDL-1 LDL Endotelio Lp(a)

La hipertrigliceridemia extrema es frecuente en México Prevalencia 3.1% (Hombres 5.5%, mujeres 1.4%) Total Mujeres Hombres 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Años J Lipid Research 2001;42:1298-1307 La hipertrigliceridemia grave (<500 mg) es una causa frecuente de pancreatitis. La hipertrigliceridemia familiar es la causa primaria más frecuente. La combinación de causas secundarias (alcohol, hiperglucemia, uremia,etc) con dislipidemias primarias es la condición causal más frecuente.

Trigliceridos < 200 mg/dl Hipoalfalipoproteinemia en México 48.4% de los Mexicanos en zonas urbanas tienen colesterol HDL < 35 mg/dl Causas Tratamiento Trigliceridos > 200 mg/dl Las mismas de la hipertrigliceridemia Eliminación de la hipertrigliceridemia 62% Tabaquismo 31% Resistencia a la Insulina* 59% IMC 25-30 36% IMC > 30 21% Otras Pérdida de peso Ejercicio Suspensión del tabaco Dudoso beneficio del tratamiento farmacológico 38% Trigliceridos < 200 mg/dl * HOMA > percentila 90 (2.4)

Secundaria a hipertrigliceridemia (figura 2) Colesterol HDL < 40 mg/dl Trigliceridos < 150 mg/dl Trigliceridos > 150 mg/dl Secundaria a hipertrigliceridemia (figura 2) Hipoalfalipoproteinemia aislada Repetir muestra en 8-12 semanas Si Evento de stress aguda en las 6 semanas previas No Hipo alfalipoproteinemia familiar Tabaquismo Si No Suspenderlo Búsqueda de los componentes del sindrome metabolico Búsqueda de otras causas secundarias (ej. medicamentos) o causas primarias poco comunes (si el col-HDL es menor de 20 mg/dl) Presentes Ausentes Alcanzar peso ideal, ejercicio aeróbico Búsqueda de otros familiares afectados

Hipercolesterolemia en México Colesterol > 200 mg/dl (27.1% de la población) Triglicéridos < 200 mg/dl Trigliceridos >200 mg/dl Hipercolesterolemia aislada (69%) (18.7% de la población) Colesterol > 240 mg/dl Colesterol > 300 mg/dl Hiperlipidemias mixtas 31% (8.4 % de la población) Colesterol 200-240 mg/dl 0.29 % de la población total 15.4 % de la población total 3 % de la población total

Etiologías de la hipercolesterolemia aislada Primarias: Hipercolesterolemia poligénica Hipercolesterolemia familiar Secundarias: Síndrome nefrótico Colestasis Hipotiroidismo Diabetes tipo 1 en descrontrol Medicamentos Consumo excesivo de colesterol y/o grasas saturadas

Hipercolesterolemia secundaria Colesterol > 200 mg/dl Triglicéridos < 150 mg/dl Triglicéridos > 150 mg/dl Hiperlipidemia mixta (figura 3) Colesterol HDL < 60 mg/dl > 60 mg/dl Hiperalfa lipoproteinemia Glucemia, creatinina, examen general de orina, TSH, fosfatasa alcalina Resultados anormales Resultados normales Colesterol LDL > 160 mg/dl Hipercolesterolemia secundaria Colesterol LDL < 160 mg/dl Busqueda de xantomas, estudio de la familia. Diagnósticos probables: Hipercolesterolemia familiar, hipotiroidismo, s.nefrótico Las causas ambientales (dieta, obesidad, medicamentos) son las causas más frecuentes. La hiperlipidemia familiar combinada es la causa primaria a descartar

Fisiopatología de la hipercolesterolemia severa Receptor LDL Hipotiroidismo Hipercolesterolemia familiar Síndrome nefrótico VLDL LDL-I LDL-III LP-X Colestasis

Datos clínicos que deben ser buscados en pacientes con dislipidemias mixtas Historia clínica: Búsqueda intencionada de cardiopatía isquémica o cualquier otra complicación de la ateroesclerosis Historia familiar de cardiopatía isquémica prematura Detección de otros factores de riesgo cardiovascular. Consumo de medicamentos, tabaco o alcohol Evaluación de la dieta y de la actividad física Exploración física: Xantomas, soplos carotideos, intensidad de los pulsos en miembros inferiores, fondo de ojo, distribución de la grasa corporal

Hipercolesterolemia familiar

Permite confirmar el diagnóstico de las causas primarias Importancia de los estudios familiares en el diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias mixtas. Permite confirmar el diagnóstico de las causas primarias Permite detectar casos nuevos Facilita la participación de la familia en tratamiento y facilita la adherencia del paciente a las recomendaciones

Estudios de laboratorio útiles en pacientes con dislipidemias mixtas Glucosa, creatinina, fosfatasa alcalina, TSH, examen general de orina Electroforesis de lipoproteinas Apoproteina B sérica

5. Establecer la meta de colesterol LDL a alcanzar Programa Nacional de Educación en Colesterol 2001 Pasos a seguir 5. Establecer la meta de colesterol LDL a alcanzar 6.Iniciar cambios en el estilo de vida si el colesterol LDL esta por arriba de la concentración deseada 7. Considerar el uso de hipolipemiantes 8. Identificar la presencia del síndrome dismetabólico y tratarlo después de 3 meses de haber iniciado los cambios en el estilo de vida 9. Tratamiento de la hipertrigliceridemia y del colesterol HDL bajo

Definición de las dislipidemias IDL LDL Lipoproteinas aterogénicas Remanentes Las dislipidemias son un conjunto de enfermedades, generalmente asintomáticas, que se manifiestan por concentraciones anormales de: Colesterol Triglicéridos Colesterol-HDL Por ello, la búsqueda intencionada es indispensable para un diagnóstico oportuno Quilomicrones VLDL-1 Lipoproteinas no aterogénicas