MECANISMOS DE ESTIMACION DEL TIEMPO EN MODELOS ANIMALES Laboratorio de Cronobiología Departamento de Ciencia y Tecnología Universidad Nacional de Quilmes. Patricia V. Agostino

El tiempo está involucrado en todos los procesos biológicos

Segundos TIEMPO EN EL RANGO DE SEGUNDOS A MINUTOS  Estimación consciente del tiempo  Toma de decisiones  Forrageo óptimo en animales ESCALAS TEMPORALES DE IMPORTANCIA BIOLOGICA TIEMPO EN EL RANGO DE MICROSEGUNDOS  Localización espacial del sonido TIEMPO EN EL RANGO DE MILISEGUNDOS  Generación y reconocimiento del lenguaje  Control motor  Percepción musical TIEMPO EN EL RANGO CIRCADIANO  Ciclo sueño/vigilia  Temperatura corporal  Funciones fisiológicas y comportamentales

Segundos TIEMPO EN EL RANGO DE SEGUNDOS A MINUTOS  Estimación consciente del tiempo  Toma de decisiones  Forrageo óptimo en animales TIEMPO EN EL RANGO CIRCADIANO  Ciclo sueño/vigilia  Temperatura corporal  Funciones fisiológicas y comportamentales ESCALAS TEMPORALES DE IMPORTANCIA BIOLOGICA

La estimación de intervalos cortos de tiempo conlleva un proceso de discriminación temporal que involucra la estimación y reproducción de un intervalo en el rango de segundos a minutos.  El cálculo del tiempo es considerado un aspecto básico de la cognición.  La percepción de intervalos de tiempo favorece al proceso básico de aprendizaje.  En animales permite anticipar disponibilidad diaria de alimento.  Responde a la propiedad escalar. Propiedades generales de la estimación de intervalos cortos de tiempo (interval timing)

Existen circuitos cerebrales involucrados en la estimación de intervalos cortos de tiempo Neuro- nas espino- sas medias del estria- do Substancia Nigra Pars Compacta Tálamo Globo Pálido Núcleo subtalámico Subst. Nigra Reticulada Vía directa Vía indirecta Corteza – Neuronas oscilan a distintas frecuencias GABA DA GLU La estimación de intervalos cortos de tiempo se ve afectada por:  Cambios en los niveles de dopamina.  Envejecimiento.  Enfermedades tales como Parkinson, Huntington, esquizofrenia, etc.  Daño en los ganglios de la base (BG).  Drogas

Ejemplo de modulación farmacológica de la estimación de intervalos cortos de tiempo Dr. Warren H. Meck Department of Psychology and Neuroscience Duke University, Durham, NC (USA)

Segundos TIEMPO EN EL RANGO CIRCADIANO  Ciclo sueño/vigilia  Temperatura corporal  Funciones fisiológicas y comportamentales ESCALAS TEMPORALES DE IMPORTANCIA BIOLOGICA

 Responde a señales del ambiente (sincronización).  Posee un carácter endógeno (los ritmos persisten en ausencia de señales ambientales).  El sincronizador más poderoso en mamíferos es el ciclo luz/oscuridad  Regula procesos comportamentales y fisiológicos con períodos cercanos a 24 horas. El sistema circadiano Día solar  24 h (del latín circa, cerca de y dies, día)

…en todo bicho que esté en un planeta que gira! El sistema circadiano está presente…

NSQ QO En mamíferos, la sede del reloj circadiano reside en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo  El oscilador circadiano central se ubica en los NSQ  Existen osciladores periféricos en distintos órganos como retina, pulmón e hígado.  El sistema circadiano es jerárquico, habiendo un reloj dominante que envía y recibe señales de los distintos relojes secundarios periféricos. NSQ (oscilador central) Relojes periféricos

oscilador (endógeno) Ritmo Biológico SincronizaciónAcoplamiento AGENTE SINCRONIZA- DOR (exógeno) ENTRADASALIDA TEMPERATURA. NIVELES HORMONALES. EXPRESION DE PROTEINAS. ACTIVIDAD LOCOMOTORA. ETC. El sistema circadiano tiene 3 componentes principales en mamíferos

El tiempo entra por los ojos, eso lo sabe cualquiera. J. Cortázar Reppert S.M and Weaver D.R. (2002), Nature 418: 935. Wright K. (2002), Sci. Am. 287: La luz es el principal agente sincronizador del reloj

Ejemplos de ritmos circadianos en Humanos  Hormonas: prolactina, hormona de crecimiento, insulina, cortisol, TSH, melatonina.  Sistema cardiovascular: presión sanguínea, frecuencia cardíaca, volemia y flujo, función muscular cardíaca y respuesta a hormonas.  Reactividad bronquial.  Función renal y formación de orina: volumen de orina, electrolitos en orina.  Sistema inmune y funciones plasmáticas celulares.  Temperatura.  Actividad.  Estado de ánimo.  Concentración.

Aplicaciones de la Cronobiología Tratamiento de alteraciones en la sincronización Tratamiento de alteraciones endógenas Aplicaciones diagnósticas Aplicaciones terapéuticas Jet-lag Shiftwork Turnos escolares Fototerapia Actividad física Dieta Melatonina Otros fármacos Cronofarmacología ¿PARA QUE SIRVE EL RELOJ BIOLOGICO? Envejecimiento Ceguera Enfermedades crónicas Alteraciones del sueño

Segundos TIEMPO EN EL RANGO DE SEGUNDOS A MINUTOS  Estimación consciente del tiempo  Toma de decisiones  Forrageo óptimo en animales TIEMPO EN EL RANGO CIRCADIANO  Ciclo sueño/vigilia  Temperatura corporal  Funciones fisiológicas y comportamentales ESCALAS TEMPORALES DE IMPORTANCIA BIOLOGICA

OBJETIVOS DEL PROYECTO Hipótesis general El funcionamiento del sistema de estimación de intervalos cortos de tiempo está modulado por el sistema circadiano. Objetivo general Estudiar la interacción entre el reloj circadiano y los mecanismos de estimación del tiempo en el rango de segundos a minutos. Evaluar la modulación del sistema circadiano sobre dichos procesos de estimación temporal, así como los mecanismos de señalización implicados en la sincronización de ambos patrones temporales.

EQUIPO DE ENTRENAMIENTO Modelo Ratón

Fase I Fase IIFase IIIFase IV 5 sesiones15 sesiones5 sesiones24 sesiones (10s s) Condicionamiento operante IT 20 Recompensas 60 min. Fundamento: Asociación palanca/recompensa (10s s) Condicionamiento operante 60 min. Fundamento: Asociación palanca/recompensa IT 2 Recompensas Ensayos de intervalo fijo (FI) IT Comienzo de señal Recompensa IT FI PI Ensayos de intervalo al pico (PI) 1 sesión por día PROTOCOLO DE ENTRENAMIENTO

En ratones, la estimación de un intervalo de 24 seg es más precisa durante la noche. DIA ALGUNOS RESULTADOS NOCHE

ALGUNOS RESULTADOS Estimación del tiempo en condiciones de luz constante. LUZ CONSTANTE NOCHE Condiciones de luz constante (que eliminan los ritmos circadianos) también abolen la capacidad de estimación del tiempo en ratones.

ENTONCES…. El sistema circadiano modula de alguna forma la estimación de intervalos cortos de tiempo en ratones. Qué ocurre en humanos?

PROYECTO DE ESTIMACION DEL TIEMPO EN HUMANOS Objetivos:  Estudiar la existencia de diferencias día-noche en la estimación de intervalos temporales en el rango de segundos a minutos.  Estudiar estimación del tiempo en pacientes. OBSERVAR REPRODUCIR Si alguno quiere repetirlo de noche:  Test de atención.  Presionar al menos 4 veces la barra espaciadora.  No contar  Primeros ensayos con feedback.  3 tiempos distintos (para comprobar propiedad escalar). TAREA VISUAL:

TIMING IS EVERYTHING! MUCHAS GRACIAS!!!

DS PFC SNPC DA Glu Per2 MAO DAT TH Pineal MT DA MT NSQ DA= Dopamina GLU= Glutamato MT= Melatonina. MODELO DE INTERACCION TIMING-CIRCADIANO