III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Mª Dolores Santos Buelga Barcelona, 27 de noviembre de 2009

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica UN POCO DE HISTORIA: los comienzos intravenosa oral Vd keke Q Ka Q Ke D

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica UN POCO DE HISTORIA: la monitorización Década de 1970 Focus: reacciones adversas a medicamentos Definición de márgenes terapéuticos incidencia de toxicidad a digoxina, fenitoína, litio y teofilina reducida. Creciente conocimiento de relaciones concentración- respuesta Caracterización de perfiles cinéticos Informática de alto rendimiento Avances en la tecnología de análisis Emergencia de la monitorización farmacocinética

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica UN POCO DE HISTORIA: la monitorización Década de 1980 ¡¡Y la práctica de la monitorización se extendió!! ¡Y comenzó a ser una fuente de datos que se preveía inagotable y de incalculable valor para la PK! Problema: restricciones clínicas limitan número muestras por paciente insuficientes para análisis PK adecuado Preocupación por tiempos de muestreo y aplicación de métodos simples para determinar parámetros PK en el paciente

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica UN POCO DE HISTORIA: la solución La Farmacocinética de Poblaciones Abrió amplias perspectivas para abordar el estudio de la farmacocinética de fármacos que habitualmente se monitorizan. García MJ. et al Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica UN POCO DE HISTORIA: la solución La Farmacocinética de Poblaciones: criterios 1)Tiempos de muestreo aleatorios representativos de todo el intervalo de dosificación, 2)2-4 datos/individuo 3)Mínimo 50 pacientes suficientemente representativos 4)Recogida exhaustiva de datos demográficos y clínicos Grasela Th ¿Hasta que punto la información de la que normalmente disponemos es válida para realizar estudios de farmacocinética poblacional?

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES Categorías: 1)Subjetivas 2)Derivadas del diseño de muestreo 3)Derivadas de la realidad clínica 4)Derivadas del ajuste de las dosis 5)Estadísticas.

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES SUBJETIVAS Difícil evaluación de la adherencia a los tratamientos fuente de incertidumbre, engrosa variabilidad, conflicto con identificación de verdaderos outliers. Delgado Iridarnegaray, et al. 1997

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL DISEÑO DE MUESTREO 23/424 5,4 % 304/424 41,7 % Blanco Serrano B, et al Concentraciones de ácido valproico en niños epilépticos

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL DISEÑO DE MUESTREO CL = 0,268 L/h, CV = 41,35 %; Vd = 0,24 L/kg CL = 0,348 L/h, CV = 38,34 %; Vd = 0,52 L/kg, CV = 65,27 % Ácido valproico en niños epilépticos Muestreos limitados: no permiten estimación de todos los parámetros ni aportan información necesaria para discriminar entre modelos PK modelos cinéticos y fijar los parámetros cuya estimación, de acuerdo al tipo de información disponible, es inadecuada. t 1/2 = 19,42 h t 1/2 = 32,41 h Aceptables E.S.

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DE LA REALIDAD CLÍNICA Micofenolato de mofetilo (1 g/12 h; CELL CEPT ) Rebollo, et al. 2007

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DE LA REALIDAD CLÍNICA Micofenolato de mofetilo Rebollo, et al A B C A B C VÍA ORAL VÍA INTRAVENOSA

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DE LA REALIDAD CLÍNICA Micofenolato de mofetilo, comprimidos con cubierta gastrorresistente Rebollo, et al En muchas situaciones, habituales en la realidad clínica, resultados discordantes y de muy difícil interpretación considerar modelización individual.

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS TDM: individualización de D pacientes con CLs más altos reciben D más altas Aparente dependencia de CL de D efecto TDM Sesgo introducción de D como covariable de CL en los modelos de población

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS Delgado Iridarnegaray, et al Distribución de WRES vs. Pred para carbamazepina en pacientes epilépticos: modelo básico

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS Delgado Iridarnegaray, et al Distribución de WRES vs. Pred para carbamazepina en pacientes epilépticos: modelo final

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS Delgado Iridarnegaray, et al Distribución de WRES vs. Pred para carbamazepina en pacientes epilépticos: modelo final

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS Admitir este tipo de relaciones atenta directamente contra la base del modelo propuesto. Sacrifica la coherencia y el rigor farmacocinético en aras de la tiranía del criterio estadístico

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES RELACIONADAS CON LOS CRITERIOS ESTADÍSTICOS Proceso robusto respecto de las desviaciones de los supuestos del modelo, cuando continúa trabajando bien, aún cuando, los supuestos no se mantienen. Evita la dificultad de estimación inestable cuando los datos no soporten realmente estimación fiable

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES RELACIONADAS CON LOS CRITERIOS ESTADÍSTICOS 23/370 6,2 % 45/370 12,2 % Cabrera SE et al Concentraciones plasmáticas de efavirenz en pacientes VIH+

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES RELACIONADAS CON LOS CRITERIOS ESTADÍSTICOS Quizá se debería pensarse en la posibilidad de que exista en el campo de la modelización con datos procedentes de la práctica clínica una tendencia a considerar una solución insensible como ventajosa y como pretendidamente robusta.

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES CONCLUSIÓN Los datos procedentes clínica, aunque no exentos de limitaciones, constituyen una fuente de información esencial para conocer el comportamiento cinético de los fármacos en su contexto real de utilización por lo que merecen toda nuestra atención y consideración

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES La comunidad científica dedicada a la modelización y simulación DEBE buscar nuevas estrategias que permitan superar las limitaciones planteadas para aprovechar adecuadamente la información generada en la práctica clínica. EL RETO

III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES Gracias por vuestra paciencia Agradecimientos: A los Drs. García Sánchez, Martín Suárez, Domínguez-Gil