Tratamiento farmacológico de los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia. Pamplona, 12 de abril de 2011 Inés Francés Román Unidad de Psicogeriatría. Osasunbidea. Tudela Temas candentes en farmacoterapia

DEFINICIÓN SINTOMAS NO COGNITIVOS (síntomas conductuales y psicológicos): trastornos de la percepción, del contenido del pensamiento, del humor o de la conducta que frecuentemente ocurren en pacientes con demencia. Int Psychogeriatr 1996; 8 (suppl 3)

Repercusión de los SCPD Mayor sobrecarga del cuidador –Ideas delirantes –agresividad –incontinencia Peor pronóstico –Evolución más rápida del deterioro cognitivo –Progresión más rápida de la enfermedad Mayor deterioro funcional Disminución de la calidad de vida Aumento de los costes tanto directos como indirectos Indicadores de sobrecarga e institucionalización

SÍNTOMAS NEUROPSIQUIÁTRICOS Dificultades en la evaluación Heterogeneidad Carácter episódico Diferencias entre las diferentes enfermedades Dificultad de evaluación por parte de los cuidadores –Interpretación subjetiva de los síntomas –Transferencia –Tolerancia Influencia de características premórbidas de personalidad Posible etiología multifactorial del síntoma

SÍNTOMAS NO COGNITIVOS DIFICULTADES EN SU INVESTIGACIÓN A) Ausencia de claridad operativa en la definición de muchos de los síntomas. B) Capacidad limitada de las herramientas utilizadas para su evaluación. C) Comprensión incompleta de los cambios patofisiológicos responsables. D) Ausencia relativa de datos sobre la respuesta de estos síntomas al tratamiento.

Delirios Alucinaciones Falsos reconocimientos Depresión Ansiedad Euforia Apatía Irritabilidad Desinhibición Agresividad Vagabundeo Trastornos: - del sueño - del apetito AGITACIÓN TRASTORNOS NO COGNITIVOS EN LA DEMENCIA S. psicótico T. vegetativos S. afectivo Alt. conductuales

SÍNTOMALEVE(n=17) MMSE MODERADA(n=20) MMSE GRAVE(n=13) MMSE 0-10 TOTAL(n=50) Delirios 12 % 25 % 31 % 22 % Alucinaciones 12 % 15 % 8 % 10 % Agitación 47 % 55 % 85 % 60 % Disforia 12 % 45 % 62 % 38 % Ansiedad 24 % 65 % 54 % 48 % Euforia 18 % 0 8 % Apatía 47 % 80 % 92 % 72 % Desinhibición 35 % 40 % 31 % 36 % Irritabilidad 35 % 40 % 54 % 42 % Conducta motora aberrante 12 % 30 % 84 % 38 % Mega et al. Neurology, 1996; 46:

Síntomas neuro- psiquiátricos Experiencias y aprendizajes pasados del individuo Constitución genética Trastorno con demencia Influencias del entorno Cummings, 2004 Modelo integrado de síntomas neuropsiquiátricos.

FISIOPATOLOGÍA DE LOS SÍNTOMAS NEUROPSIQUIÁTRICOS -Relevancia de los circuitos frontosubcorticales: alteración de la función ejecutiva, síntomas depresivos, impulsividad y desinhibición. -Circuitos corticales y córtico-subcorticales: ideas delirantes y alucinaciones. -NEUROTRANSMISORES: -Acetilcolina: apatía, trastornos del afecto, agitación psicomotriz y psicosis -Serotonina: agresividad, depresión -Noradrenalina: depresión -Dopamina -GABA

ETIOLOGÍA Síntomas cognitivos Síntomas no cognitivos Lesión anatomo-funcional Factores ambientales Rasgos premórbidos de personalidad Enfermedades asociadas y yatrogenia

INVENTARIO NEUROPSIQUIÁTRICO Cummings, 1994 DELIRIOSALUCINACIONES AGITACIÓN / AGRESIÓN DEPRESIÓN / DISFORIA ANSIEDADEUFORIA APATÍA / INDIFERENCIA DESINHIBICIÓN IRRITABILIDAD / LABILIDAD ACTIVIDAD MOTORA ABERRANTE TRASTORNOS DEL SUEÑO TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA

TRATAMIENTO

IDENTIFICACIÓN ADECUADA DE LOS PROBLEMAS - Descripción del síntoma. - Buscar posibles causas subyacentes. -Enfermedad de base -Personalidad premórbida -Problemas médicos intercurrentes -Situaciones ambientales - Definir el grado de severidad del síntoma y el grado de sobrecarga que provoca en el ambiente.

Caso clínico Mujer de 89 años, con antecedentes de HTA, fibrilación auricular crónica, insuficiencia cardiaca y trastorno depresivo hacía 5 años. Viuda desde hace 6 años, tras el fallecimiento del esposo vivió sola en su domicilio durante un año, aunque necesitaba ayuda de las hijas para las tareas domésticas (previamente ya requería ayuda para la compra y la limpieza). En los últimos 5 años, vive un mes con cada una de sus cuatro hijas, adaptándose bien a los cambios de domicilio. En abril de 2009 comenzó con un cuadro de inquietud psicomotriz y alteración del sueño: estaba irritable diciendo que no iba a dejar dormir a su familia, presentaba ideación delirante (ideas de robo, creía que su casa estaba embrujada) y alucinaciones visuales. Tras iniciar tratamiento con Haloperidol mejoró discretamente, pero ha persistido la inquietud que se ha ido exacerbando en los últimos meses. En el momento actual, persiste la inquietud, continuamente deambulando de un sitio para otro, no siendo capaz de entretenerse con nada y pidiendo ir a la cama a las 4 de la tarde. Al poco tiempo de acostarse se despierta y ya no concilia el sueño, llamando a gritos (a su madre, a su tía, se queja de dolor…). En 2010 se le hizo una TC craneal que mostró infartos lacunares en ganglios basales y un infarto antiguo temporal izquierdo. Seguía tratamiento con: Haloperidol ( ), Orfidal (1/2-1/2-1), Besitran 100 (1-0-0), Rexer 30 (0-0-1), Furosemida (1/2-0-0), Enalapril 20 (1-0-0), Adiro 300 (0-1-0), Digoxina (1-0-0), Omeprazol 20 (1-0-0). A la exploración, se encontraba consciente y desorientada temporalmente. No recuerda con quién vive; sí el número de hijos, pero no el de nietos. Facies hipomímica, inexpresiva, inquietud leve, levantándose continuamente de la silla. Verbaliza soledad e ideas de minusvalía, así como ideas de muerte. Rigidez cervical y de extremidades superiores con marcha lenta a pequeños pasos.

ANTIPSICÓTICOSANTIDEPRESIVOSANTIEPILÉPTICOSANSIOLÍTICOS IACE y MEMANTINA

ANTIPSICÓTICOS

3. Mesocortical (del tegmento mesencefálico al córtex frontal, cíngulo y corteza entorrinal) : Relacionada con síntomas positivos, negativos y alteraciones cognitivas. Su bloqueo puede aumentar los síntomas positivos, negativos y producir alteraciones cognitivas. 2. Mesolímbica (del tegmento mesencefálico al núcleo acumbens y septo): Su hiperactividad es responsable de los síntomas positivos: ilusiones y alucinaciones. Su bloqueo alivia los síntomas psicóticos. VÍAS DOPAMINÉRGICAS 1. Nigroestriada (zona compacta de la sustancia negra al neoestriado): Responsable del control de movimientos. Su bloqueo produce síntomas extrapiramidales. 4. Tuberoinfundibular (del núcleo arciforme a la hipófisis y del área postrema a la zona quimiorreceptora del centro del vómito) : controla la secreción de prolactina. Su bloqueo la aumenta y provoca galactorrea. Efecto antiemético

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS METAANÁLISIS: - Cochrane Dementia Group (Kirchner et al, 1999). Tioridacina. Reducía los síntomas de ansiedad, pero no hubo cambios en la Impresión Clínica Global. - Schneider et al, Examinaba la eficacia de los antipsicóticos como grupo en el tratamiento de la demencia. 59,5% de respuesta con antipsicóticos frente al 37,5% del placebo - Lanctôt et al, Eficacia de los antipsicóticos típicos. Efecto terapéutico del 26% No relación dosis-respuesta No diferencias entre antipsicóticos de diferentes potencias McShane et al, 1997: asociación entre un mayor declinar cognitivo y la prescripción de antipsicóticos

Revisión Cochrane traducida. En: La biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nº1. Oxford: Update Software Ltd. 1.No hubo mejoría significativa de la agitación entre los pacientes tratados con haloperidol, comparados con los controles. 2.La agresión disminuyó en los pacientes con demencia agitada tratados con haloperidol; otros aspectos de la agitación no se vieron modificados signIficativamente. 3.A pesar que dos estudios revelaron mayor número de abandonos debido a los efectos adversos entre los pacientes tratados con haloperidol, no hubo diferencia significativa en las tasas de abandono al comparar todos los pacientes tratados con los controles. 4.Los datos no fueron suficientes para analizar la respuesta al tratamiento en relación con la duración del mismo, el grado de demencia, la edad o el sexo de los pacientes y la causa de la demencia. RESULTADOS

Revisión Cochrane traducida. En: La biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nº1. Oxford: Update Software Ltd. Estudios: 16 ensayos controlados con placebo 5 Risperidona 3 Olanzapina 3 Quetiapina 3 Aripiprazol 1 Risperidona y Olanzapina 1 Risperidona, Olanzapina y Quetiapina -Multicéntricos -Edad: 79-83; Sexo femenino: 58% - 77% -Criterios de inclusión: EA, demencia mixta y vascular. -Gravedad: tres estudios demencia severa -Medidas de resultado: CMAI, BEHAVE-AD, NPI. -Dosificación variable según los estudios. -Medición de SEP y efectos adversos. Calidad metodológica: -Aleatorios (no se describió el método) -Cegamiento (doble ciego) -Criterios de inclusión (en función de escala conductual). -Resultado: dificultad para valorar síntomas específicos. -Informe de resultados selectivo.

Revisión Cochrane traducida. En: La biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nº1. Oxford: Update Software Ltd. RISPERIDONA: Conducta total: 1-2 mg: p= 0,01 Agresividad: 1 mg: p= 0, mg: p<0,0001 Psicosis: 1 mg: p=0,01 OLANZAPINA: Agresividad (5-10 mg): p=0,03 Ansiedad: p=0,01 Euforia: p=0,05 ARIPIPRAZOL: Psicosis (2-15 mg): p=0,03 QUETIAPINA: Cognición ( mg): p=0,01 RESULTADOS

Revisión Cochrane traducida. En: La biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nº1. Oxford: Update Software Ltd. 1.Hubo una mejoría significativa en la agresividad con el tratamiento con risperidona y olanzapina en comparación con el placebo. 2.Hubo una mejoría significativa en la psicosis entre los pacientes tratados con risperidona. 3.Los pacientes tratados con risperidona y olanzapina tuvieron una incidencia signficativamente mayor de eventos adversos cerebrovasculares graves (incluido el accidente cerebrovascular), efectos secundarios extrapiramidales y otros resultados adversos importantes. 4.Hubo un aumento significativo de los abandonos entre los pacientes tratados con risperidona (2 mg/día) y olanzapina (5-10 mg/día). 5.Los datos fueron insuficientes para examinar la repercusión sobre la función cognitiva. RESULTADOS

Revisión Cochrane traducida. En: La biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nº1. Oxford: Update Software Ltd. 1.La evidencia sugiere que la risperidona y la olanzapina son útiles para reducir la agresividad y que la risperidona reduce la psicosis, pero ambas se asocian con eventos adversos graves cerebrovasculares y síntomas extrapiramidales. 2.A pesar de su moderada eficacia, el aumento significativo de los eventos adversos confirma que ni la risperidona ni la olanzapina deberían usarse en forma sistemática para tratar a los pacientes con demencia con agresividad o psicosis, a menos que hubiera un riesgo marcado o perturbación severa. 3.A pesar que no hubo suficientes datos disponibles en los ensayos considerados, un metanálisis de 17 ensayos controlados con placebo sobre los neurolépticos atípicos para el tratamiento de los síntomas conductuales en personas con demencia, realizado por la FDA (con datos que no eran del dominio público) sugirió un aumento significativo de la mortalidad (OR 1,7) CONCLUSIONES

Cuestiones a debate sobre la seguridad y tolerabilidad de los antipsicóticos Riesgo de ACV (3,3% frente al 1,1%). –Población basal a estudio con alto riesgo de ECV. –No se conocen los pacientes que puedan tener más riesgo del efecto adverso. Riesgo de mortalidad (1,6-1,7); (4,5% vs 2,6%). –Efecto farmacológico común. –Datos no publicados –No se disponen datos sobre riesgo en comorbilidad específica. –No conocemos el riesgo de mortalidad de los trastornos conductuales graves. –Los antipsicóticos típicos han demostrado un riesgo de muerte en ancianos similar al de los atípicos (Wang et al. N Engl J Med, 2005; 353 (22): ).

Recomendaciones para el uso de antipsicóticos Valorar el contexto en el que se produce la agresividad. Identificar el tipo de síntomas psicóticos que relata el enfermo –Delirios –Alucinaciones –Falsos reconocimientos Describir la agitación.

Antipsicóticos recomendados –Risperidona: 0,5 – 2 mg/día –Quetiapina: 25 – 400 mg/día –Olanzapina: 2, mg/día –Haloperidol

ANTIDEPRESIVOS

EVIDENCIAS SOBRE EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICOS DE LOS SÍNTOMAS NO COGNITIVOS. DEPRESIÓN: -De 6 ensayos con antidepresivos (citalopram, moclobemida y tricíclicos), tres demostraron mejoría frente a placebo y tres no. Tasa elevada de respuesta a placebo. -La depresión ocurre con frecuencia en el curso de la demencia, fluctúa espontáneamente y tiene una alta tasa de respuesta a placebo. -No está claro si la depresión mayor, la distimia u otros subtipos responden mejor a antidepresivos. No diferencias entre antidepresivos. -Los efectos adversos en pacientes dementes son similares a los referidos por pacientes ancianos no dementes. -Parece aconsejable el uso de AD durante 6 meses a 1 año.

Revisión Cochrane traducida. En: La biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nº1. Oxford: Update Software Ltd.EstudioMétodoPoblaciónIntervenciónMedidasComentarios Reifler, 1989* Randomizado (B) 8 semanas 61 (59% muj) Edad: 72 Imipramina (83 mg/día) PlaceboHam-DMMS OARS ADL Nyth, 1992 Randomizado (B) 6 semanas 149 Citalopram (10-30 mg) PlaceboHam-DMADRSCGI Sólo 29 pacientes con depresión y demencia; no datos del grupo Roth,1996 Randomizado (B) 6 semanas 694 Edad: 73,6 Moclobemida (400 mg/día) PlaceboHam-DMMSESCAG No especifican resultados del grupo de pacientes con depresión y demencia (467) Petracca, 1996* Randomizado (B) 6 semanas 24 (91% muj) Edad: 72 Clomipramina ( mg/día) PlaceboHam-DMMS Fuchs, 1996* Randomizado (B) 8 semanas 127 (57% muj) Edad>65 años Maprotilina (25-75 mg/día) PlaceboGDSMMS Impresión global Se excluían pacientes que requerían tto. AD Lyketsos 2000* Randomizado (B) 12 semanas 22 Edad: 77 Sertralina ( mg/día). PlaceboEntrevistador Escala Cornell Hamilton-DMMS Bien diseñado.

EstudioMétodoPoblaciónIntervenciónResultadosComentarios Nyth y Gottfries, 1999 Doble ciego 98/61 4 semanas EA o DV Citalopram (hasta 30 mg/día) Efecto positivo en irritabilidad y ánimo deprimido Auchus y Bissey-Black, 1997 Doble ciego con placebo y comparador activo 15/12 6 semanas EA Fluoxetina (20 mg/día) Haloperidol No cambios en la CMAI Aumento de efectos adversos con fluoxetina Levkovitz, 2001 Doble ciego 20/20 7 semanas EA Fluvoxamina (50 mg/día) o placebo + perfenazina Efecto positivo medido por la BPRS Pollock, 2002* Doble ciego con placebo y comparador activo 85/39 Hasta 17 días EA, DV, DM Citalopram (20 mg) y perfenazina Efecto positivo para la agitación (NRS) pero no para la psicosis Lyketsos, 2003 Doble ciego 44/36 12 semanas EA Sertralina (media 95 mg/día) No cambios en la puntuación NPI Diseñado para el tratamiento de la depresión en EA Finkel, 2004 Doble ciego 245/ semanas EA Sertralina (media 126 mg/día) o placebo + donepezilo Sin efecto del tratamiento para cambio en el NPI Antidepresivos para los trastornos conductuales en EA, demencia vascular y demencia mixta.

Revisión Cochrane traducida. En: La biblioteca Cochrane Plus, 2006 Nº4. Oxford: Update Software Ltd. 2 estudios con 104 participantes con demencia. Teri, Enfermedad de Alzheimer (N= 73) - Diseño: grupos paralelos (trazodona mg/día vs placebo) - Duración: 16 semanas - Edad media: 75,2 - Criterio de inclusión: dos o más episodios de conducta agitada, al menos una vez por semana, durante dos semanas. - Resultados: no cambios en la conducta en relación al grupo control; empeoramiento del MMS en el grupo de tratamiento. Lebert, Demencia frontotemporal (N=31) - Diseño: estudio cruzado (trazodona mg/día vs placebo). - Duración: 6 semanas - Edad media: 61,7 - Criterio de inclusión: trastornos conductuales. - Resultados: no cambios en la conducta ni en la cognición.

Recomendaciones para el uso de antidepresivos Indicados ante la existencia de un trastorno depresivo. Otros síntomas conductuales: irritabilidad, ansiedad Los ISRS pueden ser eficaces en pacientes con desinhibición sexual.

Antidepresivos recomendados –Citalopram: mg/día –Escitalopram: 5-20 mg/día –Sertralina: mg/día –Mirtazapina: mg/día

ANTIEPILÉPTICOS

Revisión Cochrane traducida. En: La biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nº1. Oxford: Update Software Ltd. ESTUDIOS: - Porsteinsson, 2001 (no cumplió el criterio de encubrimiento en la asignación) - Tariot, 2001 (elevada tasa de abandonos que obligó a interrrumpir el estudio) - Sival 2002 (diseño cruzado) CONCLUSIONES: - Los informes individuales sugieren que las dosis baja de valproato de sodio no es efectiva para tratar la agitación en los pacientes con demencia y que la dosis alta de divalproato de sodio se asocia con una tasa inaceptable de efectos adversos. - Se necesitan más investigaciones sobre el uso de las preparaciones de valproato para la agitación de las personas con demencia. - En base a las pruebas actuales, las preparaciones de valproato no pueden recomendarse para el tratamiento de la agitación en la demencia.

Carbamazepina Tariot, 1998 –Carbamazepina superior a placebo en el tratamiento de la agitación y la agresividad. –Efectos secundarios significativamente superiores (sobre todo, ataxia y desorientación). Olin, 2001 –Estudio realizado en pacientes agitados resistentes al tratamiento con antipsicótcos. –Carbamazepina no superior a placebo. –Buena tolerancia.

Usos actuales de los antiepilépticos en la demencia Ansiedad que provoca agitación: –Pregabalina –Gabapentina Impulsividad: –Topiramato –Oxcarbamacepina

Antiepilépticos recomendados –Gabapentina –Pregabalina –Oxcarbamazepina –Topiramato –Valproato

ANTICOLINESTERÁSICOS Y MEMANTINA

EstudioMétodoPoblaciónIntervenciónResultadosComentarios Feldman, 2001 Doble ciego 290/ semanas EAComunidad Donepezilo (5-10 mg/día) Mejoría NPI (p<0,001) Efecto positivo en subescalas de depresión, ansiedad y apatía, pero no en agitación o psicosis. Tariot, 2001 Doble ciego 208/ semanas EAResidencias Donepezilo (10 mg/día) Sin cambios en NPI Erkinjuntti, 2002 Doble ciego 592/ semanas DM, DV Comunidad Galantamina (24 mg/día) Efecto positivo para cambio en NPI (p=0,016) No resultados para subescalas de agitación o psicosis Resiberg, 2003 Doble ciego 252/81 28 semanas EAComunidad Memantina (20 mg/día) Sin efecto para cambio en NPI (p=0,33) Tariot, 2004 Doble ciego y en adicción 404/ semanas EAComunidad Memantina (20 mg) o placebo + donepezilo Efecto positivo del tratamiento para cambio en NPI (p=0,02) No resultados subescalas de agitación y psicosis. Ballard, 2005 Doble ciego, con placebo y comparador activo 93/80 26 semanas EAResidencias Rivastigmina (>9mg/día) y quetiapina Sin efecto para la rivastigmina en CMAI Estudios de sustancias activadoras de las funciones cognitivas con resultados conductuales en EA y DV.

EstudioMétodoPoblaciónIntervenciónResultadosComentarios McKeith, 2000 Doble ciego 120/92 20 semanas DCLComunidad Rivastigmina (media 9 mg/día) Efecto positivo del tto en NPI. Mayor mejoría en escala de apatía No se presentaron resultados para subescalas de psicosis y agitación del NPI Aarsland, 2004 Doble ciego 14/12 20 semanas EP con det cogn Comunidad Donepezilo (5-10 mg/día) No datos de la evolución para NPI Leroi, 2004 Doble ciego 16/10 18 semanas EP con det cogn Comunidad Donepezilo (6 mg/día) Sin efecto del tratamiento sobre cambio en NPI Emre, 2004 Doble ciego 541/ semanas EP + demencia Comunidad Rivastigmina (8,6 mg/día) Efecto positivo sobre cambio en NPI (p=0,02) Efecto positivo en la reducción de alucinaciones Estudios de sustancias activadoras de las funciones cognitivas con efectos conductuales en EP y DCL.

Efecto de los IACE y la memantina en los síntomas conductuales Resultados positivos en la disminución de síntomas conductuales a largo plazo. Mejoría en alucinaciones, ansiedad, apatía y conducta motora aberrante. El tratamiento con IACE podría disminuir la necesidad de tto con antipsicóticos. Efecto más débil para la memantina (¿resultados clínicamente significativos?)

ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO 1. Definir los síntomas diana. 2. Establecer o revisar los diagnósticos médicos. 3. Establecer o revisar los diagnósticos psquiátricos. 4. Valorar y revertir factores agravantes o déficit sensoriales 5. Adaptarse a los déficit cognitivos específicos. 6. Identificar factores psicosociales relevantes. 7. Educar a los cuidadores. 8. Emplear los principios del manejo conductual 9. Utilizar fármacos psicotropos para síndromes psiquiátricos específicos. 10. Para los problemas que persistan, valorar farmacoterpia sintomática. Tariot PN. Clinics in Geriatric Medicine, 2001; 2:

PRINCIPIOS DEL USO DE PSICOTROPOS 1. Identificar el síntoma diana 2. Utilizar fármacos específicos para dicho síntoma y con evidencia empírica de eficacia. 3. Comenzar con dosis bajas y aumentarlas de forma lentamente progresiva. 4. Evitar toxicidad. 5. Utilizar la menor dosis efectiva. 6. Retirar después de un tiempo apropiado y observar si reaparecen los síntomas. 7. A veces son necesarios varios ensayos farmacológicos. 8. El papel de la combinación de varios fármacos no está claro. Tariot PN. Clinics in Geriatric Medicine, 2001; 2:

AGITACIÓN DepresiónManíaAnsiedadPsicosisNo específicos AD Anticonvul- sivantes Anticon- vulsivantes AD Anticonv. Ansiolít. Antipsic.Tt. empírico