QUE MÁS PODEMOS HACER POR NUESTROS PACIENTES CON LES Dra Alicia Eimon Jefa Sección Reumatología CEMIC Jefa de Sección Reumatología Hospital José M. Penna

Lupus Eritematoso Sistémico

Historia de LES FAN Células LE Criterios ACR Anti fosfolípi dos Anti DNA Anti ENAs y anti Ro Criterios SAF Corticoes teroides Antimaláricos Azatiopri na Ciclofosfamida Metotre xato Micofeno lato Biológicos 50 60 70 80 90 00 10

Caso 1 MCG Junio de 1976. Paciente de 24 años. Internación para estudio de SFP, pérdida de peso, derrame pleural derecho, poliartritis de manos. Laboratorio: Hto 33% Hb 11g GB:3300 mmᶟ Proteinuria 1.5 g 24 hs. Cilindros hemáticos

Caso 1 Serología: FAN positivo 1/1000 Ho Pe Anti DNA Nativo positivo CH50 disminuído PBR: GNPD Clase IV Diagnóstico de LES: Tratamiento con 40 mg de Metil prednisona Azatioprina 150 mg por día

Caso 1 Diciembre de 1976 Rash Fotosensibilidad Proteinuria 3 g 24 hs Sedimento urinario patológico Hipertensión arterial 150-95 mmHg

Caso 1 Aumento de corticoesteroides a 60 mg por día de MP Suspende Azatioprina (Leucopenia de 2200 mm3) Ciclofosfamida 50 mg por día VO Cistitis hemorrágica a los 2 meses y se suspende esta medicación

Caso 1 Julio de 1977 Cushing Gastritis hemorrágica IRC : Creatininemia de 3.2 Clearence de creatinina de 38 ml/min

Caso 1 Noviembre de 1977 Ingresa en diálisis peritoneal 1978-1984 Hemodiálisis Octubre de 1984 Trasplante con dador vivo. Rechazo.

Caso 1 Enero de 1985 – Julio de 1994 Hemodiálisis crónica Trasplante con donante cadavérico Absceso renal. Exéresis 1994-2012

Caso 1 FAN Células LE Criterios ACR Anti fosfolípi dos Anti DNA Anti ENAs y anti Ro Criterios SAF Corticoeste roides Azatiopri na Ciclofosfamida Diálisis 50 60 70 80 90 00 10

Caso 1 SLICC (6) Enfermedad renal terminal Cataratas Hipotrofia muscular Osteoporosis con fractura vertebral

Antiinflamatorios Drogas antiinflamatorias Corticoesteroides

Antiinflamatorios Diclofenac Naproxeno Indometacina CORTICOESTEROIDES

Antiinflamatorios Efectos adversos Hepático Gastrointestinal Renal (necrosis tubular, nefritis intersticial) Neurológico (meningismo)

Corticoesteroides Efectos adversos Ulceraciones gastrointestinales HTA Dislipidemia Hiperglucemia Osteoporosis Ateroesclerosis Necrosis ósea avascular Miopatía Psicosis

Antimaláricos Efecto inmunomodulador Tapering de corticoesteroides Mejora la hipercolesterolemia Profilaxis de eventos tromboembólicos Toxicidad ocular, rash, neuromiopatía, gastrointestinal, ototoxicidad

Antimalarial Treatment May Have a Time-Dependent Effect ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 62, No. 3, March 2010, pp 855–862 Antimalarial Treatment May Have a Time-Dependent Effect on Lupus Survival Data From a Multinational Latin American Inception Cohort Samuel K. Shinjo,1 Eloı´sa Bonfa´,1 Daniel Wojdyla,2 Eduardo F. Borba,1 Luis A. Ramirez,3Hugo R. Scherbarth,4 Joa˜o C. Tavares Brenol,5 Rosa Chaco´n-Diaz,6 Oscar J. Neira,7Guillermo A. Berbotto,8 Ignacio Garcia De La Torre,9 Eduardo M. Acevedo-Va´zquez,10Loreto Massardo,11 Leonor A. Barile-Fabris,12 Francisco Caeiro,13 Luis H. Silveira,14Emilia I. Sato,15 Sandra Buliubasich,16 Graciela S. Alarco´n,17 and Bernardo A. Pons-Estel,18on behalf of the Grupo Latino Americano de Estudio del Lupus Eritematoso (GLADEL) ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 62, No. 3, March 2010, pp 863–868 The Protective Effect of Antimalarial Drugs on Thrombovascular Events in Systemic Lupus Erythematosus Hyejung Jung,1 Raja Bobba,2 Jiandong Su,3 Zhaleh Shariati-Sarabi,4 Dafna D. Gladman,3Murray Urowitz,3 Wendy Lou,3 and Paul R. Fortin5

Drogas Modificadoras de la enfermedad Metotrexato Azatioprina Micofenolato Ciclofosfamida

Caso 2 LA -Paciente de 34 años de edad se interna en febrero de 1987 Rash Pleuritis Izquierda y pericarditis FAN positivo en títulos altos VDRL falso positiva

Caso 2

Caso 2 28-2-1987

Caso 2 Tratamiento: Metilprednisona 20 mg por día Inicia hidroxicloroquina 200 mg por día Buena evolución. Diciembre de 1987 sólo con hidroxicloroquina

Caso 2

Caso 2 Marzo de 1992 (Suspendió medicación por su cuenta 4 meses atrás) Eritrocianosis de pie izquierdo Trombosis arterial Amputación infrapatelar

Caso 2 Serología: FAN 1/1280 Ho Pe Anti DNA N 1/320 C3 y C4 disminuídos Anti SSA y SSB positivos Anticardiolipina Ig G en títulos altos

Caso 2 Medicación: Pulso de Metil prednisolona y Ciclofosfamida Anticoagulación con heparina y luego dicumarínicos Hidroxicloroquina 400 mg por día

Caso 2 Medicación actual y desde hace 22 años: Anticoagulada con dicumarínicos con RIN cercano a 3 Hidroxicloroquina 200 mg por día Prednisona 7.5 mg por día

Caso 2 FAN Células LE Criterios ACR Anti fosfolípi dos Anti DNA Anti ENAs y anti Ro Criterios SAF Ciclofosfamida Corticoes teroides Antimaláricos Anticoagulación 50 60 70 80 90 00 10

Caso 2 SLICC (3) Cataratas Amputación Diabetes

Drogas para el Tratamiento de LES Aprobadas por la FDA Aspirina Cortisona Hidroxicloroquina Off label DAINEs Cloroquina Azatioprina Ciclofosfamida Micofenolato Metotrexato Ciclosporina Rituximab Sierrra X. The history of Lupus Erythematosus. Disponible en http://sfhd.chez.com/ecrits/histle1.htm ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum 1999; 3. Chiche L. et al. Ther Clin Risk Manag; 8:33-43.

Historia de LES 50 años sin nuevas drogas !!!! FAN Células LE Criterios ACR Anti fosfolípi dos Anti DNA Anti ENAs y anti Ro Criterios SAF Corticoes teroides Antimaláricos Biológicos 50 años sin nuevas drogas !!!! 50 60 70 80 90 00 10

Belimumab Droga aprobada para el tratamiento de LES Por FDA (Marzo de 2011) Por ANMAT (Abril 2012)

Perfil de seguridad de Belimumab en ptes con LES activo 2272 ptes de 2 estudios internacionales de fase 2 y 3 Belimumab 1 mg/kg a 10 mg/kg

Perfil de seguridad de Belimumab en ptes con LES activo Los EA fueron similares entre los que recibían 1 o 10 mg/kg La reacción a la infusión fue algo superior en los que recibieron belimumab que los que recibieron placebo, de intensidad leve a moderada, manejables con tratamiento de rutina Embarazos producidos durante el tratamiento un bajo porcentaje terminó con pérdida fetal

Perfil de seguridad de Belimumab en ptes con LES activo Los SAE, infecciones graves u oportunísticas, fueron similares No hubo incremento en malignidades en el grupo de belimumab y fue el mismo reportado en la literatura para ptes con LES

Belimumab Reduce actividad en ptes con LES seropositivos Disminución de corticoesteroides Reducción de autoanticuerpos (anti DNA N, Sm, P Ribosomal, cardiolipinas) Normalización de C3 y C4 Normalización de hipergamaglobulinemia En forma rápida y sostenida

Caso 3 MB Paciente de 34 años Diagnóstico de LES desde abril de 1996 Rash Fotosensibilidad Plaquetopenia Poliartritis

Caso 3 Medicada con corticoesteroides en dosis altas (Meprednisona 60 mg por día) DAINEs Hidroxicloroquina 200 mg por día Buena evolución durante dos años

Caso 3 Febrero de 1995 Fotosensibilidad Rash severo

Caso 3 Mayo de 2005 Rash malar Proteinuria 8 g/24 hs Biopsia renal: Glomerulopatía esclerosante focal no activa

Caso 3 Tratamiento con: Meprednisona 40 mg por día Hidroxicloroquina 200 mg por día Azatioprina 150 mg por día (Suspende por hepatitis tóxica) Tapering de corticoesteroides duró 1 año

Caso 3 Febrero de 2007 Rash malar Enantema Persiste proteinuria +++ Anti DNA Nativo 1/160 Hipocomplementemia Anti SSA positivo

Caso 3 Dosis acumulada de prednisona (marzo de 2007) : 20505 mg Obesidad Hipertensión arterial Síndrome metabólico

Caso 3 Julio de 2012 Creatininemia 1.54 Clearence de creatinina 49 ml/min Proteinuria de 1.78 g/24 hs Tratamiento actual: - Prednisona 10 mg por día -Hidroxicloroquina 200 mg por día -Enalapril 10 mg por día

Caso 3 SLICC (4) Cataratas Miocardiopatía dilatada Proteinuria > 3.5 g/24hs Neuropatía periférica (por EMG, la biopsia de nervio sural no demostró vasculitis)

Drogas para el Tratamiento de LES Aprobadas por la FDA Aspirina Cortisona Hidroxicloroquina BELIMUMAB Off label DAINEs Cloroquina Azatioprina Ciclofosfamida Micofenolato Metotrexato Ciclosporina Rituximab Sierrra X. The history of Lupus Erythematosus. Disponible en http://sfhd.chez.com/ecrits/histle1.htm ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum 1999; 3. Chiche L. et al. Ther Clin Risk Manag; 8:33-43.

EMERGENCIAS EN LES Pulsos de Corticoesteroides Pulsos de Ciclofosfamida Plasmaféresis Anticoagulación IVIG Rituximab

Rituximab (Mabthera ® Roche) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética En pacientes con artritis reumatoidea o lupus eritematoso sistémico, se observa una depleción inmediata de células B en sangre periférica

Rituximab Mejora lupus hematológico Es posible que la nefritis lúpica Aún no aprobado para esta enfermedad

Epratuzumab: EMBLEM (estudio fase II) ANti CD 22, atc monoclonal humanizado Infusiones cada 2 semanas comparadas con placebo Mejoró actividad de LES moderados a severos BILAG En dosis acumulativas de 2400mg

Epratuzumab: EMBLEM (estudio fase II) Es la primer droga anti CD 22 para el tratamiento de LES Los ptes tuvieron reducción de síntomas de actividad de LES. En dosis de 600 mg semanal, se asoció a mejoría del BILAG (de A-B a C-D) La eficacia fue mayor en sistemas cardiorespiratorio y neuropsiquiátrico Fue bien tolerada, los eventos adversos fueron similares con el grupo control. Comenzará estudio de fase III

Tratamiento Cuidar al paciente con LES: - Drogas más efectivas con menor cantidad de efectos adversos - Cada paciente es diferente (en genes, ambiente, etnias, etc) Educación del paciente y su entorno

En cada acto médico debe estar presente el respeto por el paciente y los conceptos éticos y morales; entonces la ciencia y la conciencia estarán siempre del mismo lado, del lado de la humanidad. René Gerónimo Favaloro