FENOTIPO LPP LAB ATEROG. DLP 1º DLP2º CLASIFICACION DE FREDRICKSON FENOTIPO LPP LAB ATEROG. DLP 1º DLP2º I quilom. TG +++ ? Quilom.Fam (FLPL def. Disglobulinemia,pancreatitis, apo C-II def). DBT mal controlada. IIa LDL C ++ +++ FH,FCH,HCP,defecto Hipotiroidismo,PIA,S. Nefró- apo B tico,anorexia nerviosa. II b LDL y VLDL C/Tg ++ +++ FH,FCH Hipotiroidismo,PIA,S. Nefró tico,anorexia nerviosa. III IDL C ++ +++ Disbetalipoprot. Fam. DBT,hipotiroidismo,disglob. IV VLDL TG ++/C N/+ + FTG Enf por depósito de gluc,hi- potir,LES,DBT,IR,etanol,S nefrótico. V VLDL - quil. TG +++ + HTGCF DBT,enf. por depósito d C N / + glucógeno,hipotiroidismo, S. Nefrótico,embarazo,dis- globulinemia. Manual of Lipid Disorders.Gotto A.2 nd edition.1999.

HIPERLIPOPROTEINAMIAS 1- PRIMARIAS. 2- SECUNDARIAS. Classification of lipoproteins and hyperlipoproteinemias. A, Lipoproteins can be separated by agarose gel or paper electrophoresis. When plasma is subjected to these procedures and stained for lipids, three major bands are obtained. The band moving farthest toward the cathode, called alpha-migrating lipoprotein, represents high-density lipoprotein (HDL). The least-migrating band is called beta-migrating lipoprotein and represents low-density lipoprotein (LDL); pre- beta-migrating lipoproteins are intermediate to alpha and beta in migration distance and usually represent very low-density lipoprotein (VLDL). Sometimes, especially after a fatty meal, a lipid-staining band is found that does not move from the origin; this usually represents chylomicrons.B Electrophoresis can be used to classify hyperlipoproteinemias using the Fredrickson nomenclature [13]; six patterns can be defined by increases in one or two lipoprotein fractions. (Adapted from Grundy [14].)

HIPERLIPOPROTEINEMIAS COLESTEROL y/o TRIGLICERIDOS 1) HIPERCOLESTEROLEMIA : fenotipo IIa : HF – defecto Apo B-100 (BDF). Hipercol poligénica-Hip Comb Fliar 2) HIPERTRIGLICERIDEMIA : fenotipo I,IV o V (con/sin Q) : HTGF-Htg poligénica Hip Comb Fliar 3) MIXTAS : fenotipo IIb o III : HCF,DBLF.

HIPERLIPOPROTEINEMIAS FAMILIARES 5% de la población con un transtorno heredado de las LPP. 1) aumento de colesterolemia y/ trigliceridemia y de las LPP. 2) mayor riesgo de ECV (no en la hiperquilomicronemia fam). 3) depósitos extravasculares (piel,tendones,hígado).

DISLIPOPROTEINEMIAS Primarias Secundarias HIPERCOLESTEROLEMIA HIPERTRIGLICERIDEMIA HIPERLIPEMIA MIXTA DISMINUCION DE HDL Primarias Secundarias

DISLIPOPROTEINEMIAS Monogénicas Poligénicas Variantes de DNA comunes Poco frecuentes con alto impacto Hipercolesterolemia familiar Hiperquilomicronemia Poligénicas Frecuentes Hipercolesterolemias e Hipertrigliceridemias Variantes de DNA comunes Bajo impacto Variantes de DNA poco comunes Alto impacto

FENOTIPOS LIPIDICO-LIPOPROTEICO ASOCIADOS A RIESGO CARDIOVASCULAR Hipercolesterolemias Hiperlipemias mixtas Hipoalfalipoproteinemias

FH 95% ADH: Hipercolesterolemia: Hipercolesterolemia severa: todo sujeto con valores de colesterol-LDL> 190 mg/dl (independientemente de la causa) Hipercolesterolemia Autosómica Dominante (ADH): pacientes con mutaciones en genes que controlan los niveles de LDL (FH, APOB, PCSK9) Hipercolesterolemia Familiar (FH): desorden monogénico que afecta al R-LDL HoFH HeFH Patients can be true homozygotes (HoFH) with two identical mutations, compound heterozygotes with a different mutation in each allele, or heterozygotes (HeFH) with only one mutated allele. ADH includes FH and the hypercholesterolemia resulting from defects in two other major genes, APOB, and PCSK9, which influence plasma LDL clearance by affecting the efficiency of ligand-receptor interaction ADH: FH 95% ApoB (4-5%) PCSK9 (<1%)

Desórdenes monogénicos y genes relacionados con hipercolesterolemia Hipercolesterolemia familiar (LDLR) Defecto familiar de apoB100 (apoB) Hipercolesterolemia autosómica (PCSK9) Deficiencia de colesterol 7 alfa-hidroxilasa (CYP7AI) Sitosterolemia familiar (ABCG 5 y ABCG8) Hipercolesterolemia asociada a apo E (apoE)

HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS Aumento col-LDL Hipercolesterolemia Familiar Defecto familiar de apo B100 Otras formas (ARH, PCSK9) Hipercolesterolemia poligénica

Hipercolesterolemia Familiar AMINOACIDOS 1. HMG CoA Reductasa 2. ACAT 3. Receptor LDL Receptor LDL LDL Nu CE FA + CL Colesterol ester hidrolasa; pH=4 Colesterol ester hidrolasa; pH=7 CE= FA+CL ApoA1 HDL LCAT C CL

RELACION C - LDLr RECEPTOR (-) < 2% actividad normal DEFECTO-RECEPTOR 2 – 25 % actividad norm.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR * Descripta por Fagge en 1873. * Causa : mutaciones en el gen del r-LDL (cromosoma 19). 50 % de heterocigotas con mutaciones en el gen r-LDL. * Transmisión autosómica dominante con penetración completa. * HCF heterocigota : 1 cada 500 individuos (1 c/80 en sudafricanos des- cendientes de franceses o alemanes,en libaneses y francocanadienses). * HCF homocigota : 1 cada 1.000.000 individuos. * hipercolesterolemia desde el nacimiento (heterocigotas N x 2;350mg%, homocigotas Nx 6-8;900-1000 mg%). * tiempo de circulación de las LDL prolongado. * HDL generalmente bajo(homocigotas). * TG generalmente normales (altos : mal pronóstico-obesidad). * Fenotipo IIa (II b raro). * Lp(a) aumentada. * a veces aumento de la absorción del colesterol (co-herencia con el geno- tipo epsilon A de las apo A).

HCF : clínica 1- XANTOMAS : depósitos de células en espumadera. * xantomas tendinosos (tendón de Aquiles) y en nu dillos de las manos. Diagnósticos diferenciales : * xantomatosis cerebro tendinosa. * fitoesterolemia. 2- arco senil-xantelasmas precoces (inespecíficos).

Características de la Hipercolesterolemia Familiar Hipercolesterolemia desde el nacimiento Xantomas tendinoso y cutáneos, arco corneal, xantelasmas, engrosamiento del tendón de Aquiles Aterosclerosis prematura, cardiopatía isquémica precoz Herencia autosómica dominante Prevalencia: -1/500 Heterocigotas Franco-Canadienses (1/270), Libaneses (1/170), Sudafricanos blancos(1/100) - 1/1 millón Homocigotas Xantomas planos Xantelasmas Arco corneal

XANTOMAS – ARCO SENIL

C : 550 mg%. TG : 180 mg%. C-HDL : 34 mg%. C-LDL : 480 mg% N Engl J Med 2005;352 :2424

Mutaciones del gen LDL-R (más de 1700) Soutar A, Naoumova P, Nature 2007;4:4

HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS Aumento col-LDL Hipercolesterolemia Familiar Defecto familiar de apo B100 Otras formas (ARH, PCSK9) Hipercolesterolemia poligénica

Defecto Familiar de apoB-100 (FDB) LDL R-LDL apoB 2(p24-p23) - 43Kb (29 ex.) - 4536 aminoácidos FDB: Arg3500Gln - CGG CAG - ex. 26 Herencia autosómica dominante Prevalencia 1/1000 (N Engl J Med 1998) Otras mutaciones: Arg3531Cys; Arg3500Trp

HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS Aumento col-LDL Hipercolesterolemia Familiar Defecto familiar de apo B100 Otras formas menores (PCSK9, ARH) Hipercolesterolemia poligénica

Mutación de la Proteína convertasa subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9) Mutaciones en el gen codificante cosegrega con severa hipercolesterolemia El mecanismo aun se discute, pero PCSK9 es un gen regulado por esteroles La sobre-expresión reduce el nivel de receptores-LDL Soutar A, Naoumova P, Nature 2007;4:4 Soutar A, Curr Opinion Lipidol 2011,22:192

Papel de la PCSK9 sobre el receptor-LDL La mutación de PCSK9 asociada a hipercolesterolemia, resulta en una proteína que se une 10 veces más fuerte al receptor y promueve una degradación aún mayor.

Hipercolesterolemia Autosómica Recesiva (ARH) Herencia recesiva LDL-R normal pero falla en internalizar LDL Mutación del gen LDL receptor adaptor protein 1 (LDLRAP1 ó ARH) El fenotipo es semejante al de pacientes con defecto del LDL-R, pero con niveles menores de colesterol total y colesterol-LDL (mayor colesterol-HDL) Muestran mejor respuesta al tratamiento farmacológico

ADH HoFH: R-LDL marcadamente disfuncional (2-30% actividad) col-LDL>500 mg/dl 1/1.000.000 HeFH: R-LDL disfuncional (50% actividad) col-LDL (2-3 veces valor promedio) 1/200-500 The inadequate LDL clearance manifested in all forms of ADH leads to marked elevations of plasma LDL-C levels and premature CVD(2). In individuals with true HoFH, the LDLR pathway is non-functional or markedly defective (2- 30% activity) leading to plasma LDL-C levels 4-8 times above average (>500 mg/dl), whereas in patients with HeFH the loss in receptor activity (up to 50%) leads to LDL-C levels 2-3 times above average(3). Many individuals with LDL-C>190 mg/dl do not have defects in any of the three genes. A polygenic origin is likely in many of these cases(4), and thus genetic screening strategies are not easily endorsable as they pose great challenges to comprehensive, effective, and economical implementation.

DIAGNOSTICO DE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HISTORIA FAMILIAR DE HIPERCOLESTEROLEMIA (especialmente en niños) ECV PREMATURA NIVEL DE COLESTEROL TOTAL HoFH>400mg/dl; HeFH>190 mg/dl adultos y >160 mg/dl niños XANTOMAS ARCO CORNEAL (en menores de 45 años)

Distintos sets diagnósticos de HF utilizados en la clínica MEDPED Concentración de colesterol-LDL (valores de corte que proveen 98% de especificidad) Historia Familiar Scientific Steering Commitee on Behalf of the Simon Broome Register Group. Valores lipídicos pre-tratamiento Xantomas tendinosos Historia familiar de infarto prematuro de miocardio y/o hipercolesterolemia Dutch Lipid Clinic Network Valores de col-LDL pre-tratamiento Otras manifestaciones clínicas Historia familiar Genetic screening for FH is not needed for clinical management, not generally covered by medical insurance, but essential to characterize the defect. Identification

Hipercolesterolemia Familiar es un problema mundial Diez millones de personas afectadas 200.000 pacientes morirán prematuramente por ECV 80 % de los FH permanecen sin diagnóstico 84 % de los FH permanecen sin tratamiento farmacológico <10% alcanzan el objetivo de col-LDL

Búsqueda de casos índices y Screening en cascada: Potenciales casos índices deberían buscarse entre: pacientes menores de 60 años con ECV, así como entre aquellos que concurran a programas de rehabilitación cardíaca Pacientes con xantomas tendinosos y arco corneal prematuro El laboratorio debe alertar ante pacientes con col-LDL>190 mg/dl ó col-total>270 mg/dl El diagnóstico deberá realizarse con dos medidas de col-LDL en ayunas y alguno de los algoritmos propuestos Niños con probable FH deberían estudiarse antes de los 10 años (con historia familiar en primer grado antes de los 55 años) utilizando estrategias de screening en cascada, universal o selectiva. Screening buscando genotipos o fenotipos. Si el estudio del DNA no es posible se evaluará edad, sexo y valores de col-LDL El screening en cascada debería comenzar con familiares en primer grado y luego extenderse a familiares en segundo y tercer grado. Potential index cases of FH should be sought amongst patients aged less than 60 yearswith CVD presenting to coronary care, stroke, cardiothoracic and vascular units [8,25], as well as amongst similar patients attending cardiac rehabilitation programmes as homozygous FH in childhood and Boys and girls with potential heterozygous FH should also be screened before the age of 10 years, preferably between ages of 5 and 10 years. However, earlier screening may be justified with a family history of CHD prior to age 55 years, especially in first-degree relatives [64,68,69], or at the specific request of parents wishing to embed healthy lifestyle measures at a very early age. Detection of FH in childhood employing three strategies can be considered: cascade screening, universal screening, or selective screening If a DNA testing service is not available, cascade screening should be carried out using age-, gender- and country-specific plasma LDL-cholesterol levels alone [71]. Because of higher pre-test probability, clinical diagnostic tools for index cases should not be used for relatives. The drawing of a family pedigree can be valuable in planning the screening process [6,8,33]. Cascade screening should start with first-degree relatives (i.e. parents, siblings, offsprings) and then be extended to second- and third-degree relatives based on family history [21,27,67]. Different countries will utilize different strategies based on health care resources

LDL AFERESIS Indicaciones de la LDL-aféresis • 1. HF homocigota, con colesterol LDL > 500 mg/dl • 2. HF heterocigota, con colesterol LDL > 300 mg/dl • 3. HF heterocigota con enfermedad coronaria y colesterol LDL > 200 mg/dl Cifras con tratamiento farmacológico

LDL-aféresis : Unión selectiva de lipoproteínas con apo B LDL, VLDL, IDL, LP(a) Lecho de Dextran sulfato celulosa Reduce LDL-C ~80% Se utiliza cada 2 semanas FDA lo aprovó en 1997 Transplante Hepático: ~70% de los R-LDL se encuentran en hígado Alto riesgo, período prolongado de inmuno-supresion, alto costo

HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS Aumento col-LDL Hipercolesterolemia Familiar Defecto familiar de apo B100 Otras formas menores (ARH, PCSK9) Hipercolesterolemia poligénica

Hipercolesterolemia Poligénica Frecuencia: > 50 % Hipercolesterolemia Primaria Edad de manifestación >20 años Aterosclerosis prematura. Xantomas poco frecuentes Factores ambientales Gen/es: cuál/es ? modo de herencia ?

HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA: Individuos con col-LDL>P95 para su edad y sexo, en los cuales se haya descartado una dislipemia secundaria ó alguna de las otras hipercolesterolemias primarias.