Avances en la comprensión del metabolismo del colesterol: El papel de la proprotreína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) en la regulación del.

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1 Avances en la comprensión del metabolismo del colesterol: El papel de la proprotreína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) en la regulación del colesterol de lipoproteína de baja densidad (c-LDL) y de los receptores de LDL (rLDL) 75361-R1-V1 © 2013 Amgen Inc. Reservados todos los derechos. Prohibida su reproducción. Sólo para fines educativos.

2 2 Los rLDL desempeñan un papel central en la homeostasis del colesterol 1. Brown M, y col. Proc Natl Acad Sci 1979;76:3330-3337. 2. Qian YW, y col. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 3. Steinberg D, y col. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. Sólo para fines educativos. Vesícula recubierta de clatrina Hepatocito Componente apolipoproteína B

3 3 El reciclaje de los rLDL permite la eliminación eficaz de las partículas de c-LDL 1. Brown M, y col. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 2. Steinberg D, y col. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 3. Goldstein JL, y col. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. Sólo para fines educativos. Aumento de concentración de rLDL en la superficie Degradación lisosomal Reciclaje de los rLDL Disociación de la clatrina Vesícula Endosoma Entorno ácido Lisosoma Aminoácidos Lípidos Endosoma

4 4 1. Qian YW, y col. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, y col. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Zhang DW, y col. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612. La PCSK9 regula la expresión superficial de los rLDL al intervenir en su degradación liposomal Sólo para fines educativos. Vesícula Disociación de la clatrina Endosoma Entorno ácido Lisosoma Aminoácidos Lípidos Endosoma Reciclaje de los rLDL Degradación lisosomal Disminución de concentración de rLDL en la superficie Complejo rLDL/PCSK9 conducido al lisosoma Vesícula Secreción de PCSK9

5 5 Las variantes genéticas de la PCSK9 demuestran su importancia en la regulación de los niveles de LDL Ganancia de función de PCSK9 = Menos rLDLPérdida de función de PCSK9 = Más rLDL Sólo para fines educativos. Reciclaje de los RLDLs Mutación de pérdida de función Pérdida de función de PCSK9 Degradación lisosomal del rLDL Ganancia de función de PCSK9 Mutación de ganancia de función Núcleo Secreción de PCSK9 Aparato de Golgi

6 6 Las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 causan la hipercolesterolemia autosómica dominante* (HAD) 1. Abifadel M, y col. Hum Gen. 2009;30:520-529. 2. Horton JD, y col. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Cameron J, y col. Hum Mol Genet. 2006;15:1551-1558. Variante de PCSK9PoblaciónCaracterísticas clínicas D374Y Familias británicas y noruegas, 1 familia de Utah Enfermedad coronaria (EC) prematura; xantomas del tendón; hipercolesterolemia severa S127R Familias francesas, sudafricanas y noruegas Xantomas del tendón; EC Infarto del miocardio (IM) precoz Evento cerebrovascular R215HFamilia noruega Hermano muerto de IM a los 31 años; fuertes antecedentes familiares de ECV *Consulte la referencia de Abifadel para obtener una lista completa de las mutaciones que causan HAD. Se asocia con: –c-LDL elevado en suero 2 –Enfermedad coronaria (EC) e infarto del miocardio (IM) prematuros 2 –Los ensayos in vitro con muchas mutaciones identificadas indican niveles más bajos de rLDL 3 Sólo para fines educativos.

7 7 Las mutaciones de pérdida de función en PCSK9 se asocian con un menos c-LDL y menor riesgo cardiovascular PF = pérdida de función, c-LDL = colesterol de lipoproteína de baja densidad 1. Cohen JC, y col. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272. 2. Cohen J, y col. Nat Genet. 2005;37:161-165. 3. Benn M, y col. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842. 4. Zhao y col. Am Journal of Hum Gen. 2006;79:514-534. Variante de PCSK9Poblaciónc-LDLRiesgo de EC R46LARIC, DHS↓ 15% 1 ↓ 47% 1 Y142X o C679XARIC, DHS↓ 28%-40% 1,2 ↓ 88% 1 R46LCGPS↓ 11% 3 ↓ 46% 3 Mutaciones de PF heterocigóticas encontradas en el 1% al 3% de la población 1 Se asocia con –Menos c-LDL sérico 1 –Menor incidencia de enfermedad coronaria 1 Se identificó un individuo nulo para PCSK9 (heterocigoto compuesto para dos mutaciones inactivantes) –Ninguna PCSK9 circulante detectable con c-LDL notablemente bajo (14 mg/dL) 4 –Graduado universitario saludable y fértil, aparentemente en buen estado de salud 4 Sólo para fines educativos.

8 8 *[SREBP] = proteína de unión a los elementos reguladores de esteroles. 1. Goldstein JL, y col. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. 2. Dubuc G, y col. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1454-1459. La expresión de rLDL y de PCSK9 aumenta por regulación cuando los niveles de colesterol intercelular son bajos Sólo para fines educativos. Degradación lisosomal Tasa biosintética de colesterol Internalización de colesterol Contenido de colesterol en los hepatocitos Activación de Expresión del