CASO CLÍNICO: MIELOMA MÚLTIPLE BENDAMUSTINA Hospital General Universitario de Alicante Servicio de farmacia. Velesca González Fernández Residente 2º año 17/03/11

Caso clínico: presentación Actualmente: 75 años, 60Kg y 165 cm. Dx: Mieloma múltiple. Tratamiento: 1) ciclofosfamida. Inicio: 20/10/04. Fin: 27/08/ mg/mes (ciclos 1-19 ciclos) mg/mes (ciclo 20-26) mg/mes (ciclos 27-29) - 600mg el 29/09/2010 2) Bortezomib: inicio 13/11/08. Fin 11/01/ ciclo: 1,30 mg/m2 (1,5mg) días 1, 8, 15, 22. (Ciclos 1-5). ciclo: 1 mg (ciclos 6-11)

3) Doxorrubicina liposomal /Caelyx): inicio el 07/04/2009 yfin19/06/ mg/m2 (40 mg), 2 ciclos. 4) Bendamustina: inicio el 15/02/2011 y última dosis el 16/02/11. - ciclo: 150 mg/m2 (240 mg) días 1,2.

MIELOMA MÚLTIPLE

Epidemiología: - Edad media de diagnóstico: 71 años. - Mayor frecuencia en afro-americanos que caucásicos. Etiología/Patogénesis: a) Malignidad de linfocito B diferenciado, células plasmática b) Patogénesis. Modelo: Cél normal--> gammapatía monoclonal de significación indeterminado/incierto (MGUS)--> mieloma múltiple

- citoquinas: IL-6: promueve supervivencia de células de mieloma múltiple. Mieloma múltiple: secreta IL-1, IL-6 y el receptor soluble de IL-6 que activa osteoclastos (resorción ósea). - Citogenética: - tanslocación del cromosoma 14 es común.

- Angiogénesis: -crucial para el crecimiento y proliferación de células malignas. - factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular-->mediadores sinérgicos y potentes de angiogénesis. Elevados en pacientes con mieloma múltiple.

Factores de riesgo: 1) Radiación ionizante (+potente). 2) Hereditario: al menos dos familiares con mieloma múltiple. 3) gammapatía monoclonal de significación indeterminada (MGUS). 4) Exposición medioambiental: herbicidas, pesticidas, agente naranja.. 5)virus: VIH (riesgo 4,5 mayor), herples humano 8

Screening: -Monitorización de pacientes con riesgo. Signos y síntomas: - Anemia - Insuficiencia renal (“mieloma renal”) - infecciones bacterianas. - Lesiones osteolíticas. - Síntomas neurológicos: dolor, ciática, debilidad muscular, hiperviscosidad, visión borrosa,...

Estadiaje (Durie-Salmon): 1) Estadío I: - Hb>10,5 g7dl - Calcio sérico normal. - baja producción proteica: Pico IgG<5g/dl. Pico IgA<3 g/dl. Prot. Bence-Jones <4g/24h - No lesiones óseas. 2) Estadío II: los que no se pueden clasificar en I ni III.

3) Estadío III: alguno de los siguientes: - Hb< 8,5 g/dl. - Calcio sérico>12 mg/dl. - Producicón alta de proteínas: - pico IgG>7 g/dl - pico IgA>5 g/dl - Prot Bence Jones> 12g/24h - >3 lesiones óseas líticas

Tratamiento (pacientes sintomáticos) Terapia de inducción: 1) Melfalan/Predniona 2) VAD (vincristina 0,4 mg/m2/dia x 4 dias; doxorrubicina 9mg/m2/dia x 4 dias, dexametasona 40 mg x4 días alternanado 4 dias con y 4 dias sin) 3) Dexametasona dosis elevadas. 4) talidomida/dexametasona.

5) Melfalan, dexametasona, talidomida, 6) bortezomib, melfalan, talidomida: 9 ciclos de 6 semanas de melfalan 9mg/m2 y prednidona 60 mg días 1 y 4 con o sin bortezomib 1,3 mg/m2 los días 1,4,8,11,22,25,29,32 (ciclos 1-4) y días 1,8,22,29 (ciclos 5-9).

BENDAMUSTINA

Citotóxico: agente alquilante. Derivado bifuncional de mecloretamina. Estructura: - 2-cloroetilamina (acción alquilante, como mostaza de nitrógeno). - cadena lateral ácido butírico. - anillo central benzimidazol (análodos de purinas)

Mecanismo de acción (ventajas): 1) Roturas de cadena de ADN: más extensivas y perdurables que ciclofosfamida, cisplatino, carmustina) 2) Inducción de apoptosis: -Inducir genes que la desecadenan (gen p53). -regular genes controladores del receptor TNF - regulación del p53 fosforilado en SER en células de LNH (apoptosis).

3) Efecto en vías de reparación ADN: - aumenta expresión de exonucleasa 1 (más que ciclofosfamida y clorambucilo). - provoca vía de reparación en linea celular de linfoma Burkitt que utiliza escisión de bases (diferencia con fosforamida). - No influencia en reparación de alquiltransferasa (diferencia agentes alquilantes).

4) Inhibición de puntos de control de mitosis y catástrofe mitótica (forma necrótica de muerte celular en metafase). - Aumenta proporción de células en fase S (replicación del ADN). - Condensación de cromatina y micronucleación (evidencias de catástrofe).

VENTAJAS: Inductor de citotoxicidad más rápido que otros alquilantes. Produce reducción más rápida de linfocitos que otros alquilantes.

Indicaciones: - 1ª línea: leucemia linfocítica crónica cuando no es adecuada quimiterapia de combinación con fludarabina.  100mg/m2 dias 1,2 y cada 4 semanas - Monoterapia en linfomas indolentes no Hodgkin, que hayan progresado durante o en los meses siguientes a rituximab o régimen con ritumab.  120 mg/m2 dias 1,2 y cada 3 semanas -.

1ª línea en Mieloma Múltiple estadío II con progresión o estadío III de Durie-Salmon): en combinación con prednidona en: - >65 años - no candidatos a trasplante de células progenitoras - y con neuropatía clínica en el momento del diagnóstico (impide el tratamiento con talidomida o bortezomib)  mg/m2 dias 1,2 y prednisona 60 mg/m2 (iv/vo) diás 1,4 y cada 4 semanas

Suspender o retrasar tratamiento si leucos<3000/µl o plaquetas <75000/µl. Reanudar: leucos >4000/µl y plaquetas > /µl. Nadir de leucos y plaquetas : días Situaciones especiales: - Insuficiencia hepática: reducir 30% dosis en moderada (bilirrubina sérica de 1,2 a 3,0 mg/dl). No se dispone de datos en IH grave (bilirrubina >3,0 mg/dl) - Insuficiencia renal: No ajustar si ClCr>=10 ml/min - Ancianos: no ajustes.

Precauciones especiales: - Anafilaxia: reacciones a la perfusión  fiebre, escalofrío, prurito, erupciones cutáneas. (prevención si necesario). - Síndrome de lisis tumoral: 48h post- administración  IR y muerte. Prevención: volemia adecuada, vigilar K y ácido úrico. NOTA: se puede considerar emplear alopurinol en las 2 primeras semanas de tto. Pocos casos  concomitantes: Sdme Stevens-Johnson y Necrosis Epidérmica crónica. -Infecciones: neumonía, sepsis. Raro: hospitalización, shock séptico o muerte. Contactar con médico.

CONCLUSIONES Bendamustina: tratamiento nuevo para mieloma múltiple. Ventajas frente otros agentes alquilantes. Tener en cuenta las precauciones (infección, sdome de lisis tumoral, alopurinol,...)

BIBLIOGRAFÍA Bendamustine.htm Bendamustine.htm es.html es.html Manual de Transplante Hematopoyético. Eric Carreras.4ªedición. Editorial Antares Manual Práctico de Hematología Clínica. M.A. Sanz, E. Carreras. 3ª edición. Editorial Antares Monografía Levact® Ficha técnica Levact® 2009 Oncology Pharmacy Preparatory Review Course. Chapter 3. Lymphomas & Multiple Myeloma. C. Fausel et el. ACCP Chapter 3