ANTIDEPRESIVOS: RIESGO DE SUICIDIO Hospital Son Llatzer (Palma Mallorca) 17-11-2005 Juan Carlos Pérez Pons Servicio Farmacia

INDICE SUICIDIO: Definición, etiología, factores, frecuencia. MEDICAMENTOS IMPLICADOS ¿VERDADERO/FALSO? AGENCIAS OFICIALES CONCLUSIONES

ANTIDEPRESIVOS: RIESGO DE SUICIDIO SUICIDIO (impulso autodestructivo que puede llevar a la muerte). ACTO SUICIDA (comportamiento/gesto adoptado voluntariamente que puede llevar a la muerte o lesiones). IDEACION SUICIDA (pensamientos de muerte o pensamientos acerca del suicidio con intentos de neutralización). PARASUICIDIO (intento de suicidio que no presenta un peligro medico inmediato)

5-HIAA= Ácido hidroxiindol acético. Amina biogena.

Se ha intentado utilizar esto como marcadores biológicos para eventos suicidas futuros.

COMPORTAMIENTO SUICIDA Hallazgos Neurobiológicos. (Modelo Diátesis-Estrés). Mann, 1998 - hiperactividad NA (episodios agudos ttno psiquiat., consumo alcohol/sedantes, enf médica aguda,etc.). Estresores típicos. - hipoactividad HTA1,2 (vulnerabilidad al comportamiento suicida, independencia de los estresores, estabilidad en el tiempo.) Características de la personalidad. (Perspectiva cognitiva): - dificultad para la resolución de problemas - pensamiento dicotómico (todo/nada) - poca flexibilidad cognitiva - umbral bajo para el dolor emocional. - soporte social limitado. - Elevadas situaciones de estrés vital. Genética. Herencia poligénica.

FACTORES RIESGO 1. Trastorno psiquiátrico. 2. Factores demográficos. Predisponen: dolor físico o emocional intolerable, inescapable e interminable. FACTORES RIESGO 1. Trastorno psiquiátrico. 2. Factores demográficos. 3. Edad. - Ancianos 4/1 - Adolescentes 200/1 4. Enfermedades. 5 ¿otros? ¿Antidepresivos? Mantenidos por reforzadores internos( alivio de la ansiedad) y externos (aislamiento del entorno estresante). Intento suicida/suicidio consumado (ancianos y adolescentes. Parkin & Stengel 1965) Por cada suicidio = 10-20 intentos suicidas

Age-standardised mortality rates for suicide and antidepressant-related poisoning deaths and prescriptions per 100 population in England Note: Directly standardised to the European Standard Population BMC Public Health. 2004; 4: 63. Year Age-standardised mortality rates per million population Prescriptions per 100 population Suicide TCAs SSRIs All 1993 98.2 8.6 0.2 22.4 17.5 4.6 1994 94.8 8.7 0.1 24.5 17.9 6.2 1995 95.6 0.4 27.4 18.3 1996 90.6 9.7 30.9 18.8 11.8 1997 92.8 9.4 0.6 34.7 19.3 15.1 1998 95.7 8.8 0.7 37.9 19.7 1999 95.1 8.0 1.1 41.2 21.2 2000 90.2 6.9 1.3 44.9 25.0 2001 84.9 5.8 1.8 49.3 19.8 29.3 2002 84.3 5.3 53.2 19.9 33.1 Tasa total de suicidios a disminuido en la última década un 25% en la franja de edad 10-19 años.

La alta incidencia de suicidios es debida a la toxicidad de los antidepresivos, pero no se descarta que ellos mismos hayan inducido o promovido el comportamiento suicida, debido tal vez a la mejoría inicial de la iniciativa y del retardo psicomotor antes que la mejoría del afecto. Damluji & Ferguson, 1988 Fava et al: fluoxetina sola, fluoxetina con ADT, ADT solos , ADT con litio, ADT con IMAOS. No encontró asociación administración fluoxetina y comportamiento suicida. Fava & Rosenbaum, 1991

Artículos Ideación/comportamiento suicida pueden aumentar tras el tto con ATD. Teicher et al., 1990. Monitorizar en las primeras semanas. Empezar con dosis bajas en pacientes con alto riesgo suicida. Montgomery & Pinder, 1987; Rotschild & Locke, 1991; Kapur et al, 1992) Monitorizar para prevenir la acatisia, altamente ligada a la ideación suicida.

TAB= Trastornos afectivo bipolar.

POLEMICA 2003: R.U. prohíbe <18 años ISRS excepto fluoxetina. (MHRA) Junio 2003: paroxetina X 3/placebo. Agosto 2003: venlafaxina. 2% ideas suicidas. Septiembre 2004: comité asesor recomendaciones FDA. Octubre 2004: estrategia FDA. Abril 2005: EMEA. Nunca se aprobó la paroxetina y la venlafaxina para su uso en niños.

NOTICIAS EN PRENSA FDA salpicada en la polémica de ocultación de datos. (Diario Médico 14-09-2004) USA, vincula los atd al suicidio juvenil. (ABC 14-09-2004) Antidepresivos deberán alertar sobre el riesgo de suicidio al consumirlos ( EFE en Washington ) ( 2004-10-16) ESTADOS UNIDOS RECONOCE QUE EL CONSUMO DE ANTIDEPRESIVOS EN NIÑOS Y JÓVENES SE HA TRIPLICADO EN LOS ULTIMOS AÑOS, SIN CONOCER DEL TODO SUS EFECTOS SECUNDARIOS (09-12-2004) RIESGO DE SUICIDIO La seguridad de los antidepresivos en adultos, a debate. (El Mundo 18-02-05) SEROXAT Un trabajo reaviva la polémica sobre los antidepresivos y el riesgo de suicidio. (El Mundo 22-08-05) EEUU | ADOLESCENTES Los antidepresivos incluirán una etiqueta negra sobre sus riesgos EFE(15-10-2005) ALARMA SOCIAL / INFLUENCIA EN LA OPINIÓN PUBLICA

Grupos de presión: asociaciones de defensa del consumidor y prensa influyen en las decisiones de la industria y de las agencias reguladoras. Realmente no hubo ningún suicidio en estos estudios. USA-2002: 11 mill de recetas ATD <18 años (8%). 2,7 mill <12 años.

POLEMICA 6 ISRS a revisión( citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) y otros 3 (bupropion, mirtazapina, venlafaxina). 24 estudios (4400 pac) Marzo 2004: FDA requiere a la industria que informe conductas suicidas. Sept 2004: todos ATD estudiados aumentan el riesgo de pensamientos y acciones suicidas en pacientes pediátricos. Advertencia a todos los ATD. Oct 2004: estrategia múltiple. Fluoxetina es el único aprobado para el tto de la depresión pediátrica. El resto no ha demostrado eficacia en pacientes menores de 18 años.

POLEMICA 24 estudios: 4 % niños/adolescentes RS >: inicio/ajuste. No hubo muertes. Concluyen: mejor tto combinación (terapia cognitiva+fluoxetina). 71% Aún se pueden prescribir los 9 medicamentos estudiados. Principios racionales de prescripción. ¿+ psicoterapia interpersonal ?

Advertencia de “caja negra” (black box warning). ESTRATEGIA FDA Advertencia de “caja negra” (black box warning). Diseñar guía de medicación para los pacientes. (en desarrollo) Envasado por unidad de uso (cantidad suficiente para un tto) Guía (firmar los padres) explica los riesgos y precauciones.

Todos los ATD que se estén desarrollando en este momento y en un futuro.

No vemos todo lo que hay realmente. No alcanzamos a ver el horizonte.

EVIDENCIA 1 % aumento de la prescripción ATD se asocia con una disminución 0,23/100.000 suicidios en adolescentes. Olfson M et al. Relationship between andidepressant medication treatment and suicide in adolescents. Arch Gen Psychiatry, 2003, Oct; 30(10): 978-982. No hay diferencias entre tratados con ISRS/ATD/no tratados. Khan A et al. Suicide rates in clinical trials of SSRIs, other antidepressants, and placebo: Analysis of FDA reports. Am Journal of Psychiatry. 2003, Abr; 160(4): 790-792. Ensayos publicados ISRS eficaces. Ens publicados+ no publicados (exc fluoxetina) no son eficaces y sus riesgos superan los beneficios. Whittington CJ. Selective serotonine reptaje inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004; 363: 13441-5. No significación estadística que avale el RS (16.000 pac). Tto > 180 d reduce la ideación suicida comparado con tto <55 d. Valuck RJ et al. Antidepressant treatment and risk of suicide attempt by adolescents with major depressive disorder: a propensity-adjusted retrospective cohort study. CNS Drugs. 2004;18(15):1119-32

EVIDENCIA Casos-control (159.810 pac). 1993-1999. Jick H et al. Antidepressants and the risk of suicidal behavihors. JAMA 2004;292:338-43. Casos-control (159.810 pac). 1993-1999. RS similar entre amitriptilina/fluoxetina/paroxetina/dotiepina. RS> primer mes de tto. (9 d) RS > en paroxetina. Limitaciones: no entrevistas, ¿cumplimiento?, no hay grupo no expuesto. Jick, estudio casos control 159000 pacientes. 1993-1999. 90 d anteriores a la ideación/comportamiento suicida.

¿EVIDENCIA? Disminución de las prescripciones 25%. ¿metodología? No diseñados para el estudio de conductas suicidas ni habían tenido en cuenta factores de riesgo. No hay diferencia entre ISRS y otros ATD. Beneficios superan los riesgos. Revisión USA/UE 1960-2005. Licinio & Wong. Depression, antidepressants and suicidality: a critical appraisal. Feb 2005Nature Rewies. Drug Discovey. 4(2):165-71 ¿está el miedo alejándonos demasiado de una valoración equilibrada de estos medicamentos?. Confusión en los medios.

*¿Qué es una etiqueta negra de advertencia? *¿Qué causó la sospecha de la FDA? *¿La FDA ha prohibido que los niños y adolescentes tomen antidepresivos? *¿Pueden los antidepresivos ayudar a los niños y adolescentes con depresión? *Los antidepresivos, ¿aumentan el riesgo de suicidio? *¿Qué otros factores, además de la depresión, aumentan el riesgo de suicidio? *Hablar acerca de las señales del suicidio ¿aumenta la posibilidad de que un niño o niña se haga daño? *¿Cómo puedo estar seguro de que mi hijo tiene depresión? *¿Cómo debe ser el tratamiento? *¿Cómo puedo ayudar a controlar el riesgo del suicidio en mi hijo? *¿Qué otros tratamientos para la depresión en niños y adolescentes existen además de la medicación? *¿Desaparecerá la depresión de mi hijo sin tratamiento? *¿Puede mi hijo seguir tomando un antidepresivo que ahora es recetado? *¿Cómo puedo proteger a mi hijo con depresión?

Signos y síntomas a tener en cuenta.

EMEA 2005 Fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, mianserina, reboxetina y mirtazapina. Ab 2005 + milnacipram (Sep 2005) + atomoxetina (Sep 2005)

EMEA 2005

EMEA 2005 Falta de eficacia de atomoxetina. ¿Fluoxetina?

Aviso Contestación AGEMED: Cualquier medicamento puede estar en ensayo clínico, comercializado o no,lo lógico es que el promotor, los investigadores y los comités de seguimiento tengan en cuenta los nuevos riesgos emergentes que van apareciendo. Nuestras notas informativas se distribuyen dentro de la Agencia y a todas las CCAA y Sociedades científicas implicadas, por lo tanto, todos los involucrados en los EC tienen la información y el promotor debe tomar medidas si la nueva información de seguridad afecta al desarrollo del ensayo en marcha. Nuestras notas informativas se orientan fundamentalmente a la práctica habitual y por lo tanto a su uso en las indicaciones autorizadas, en el caso de que se refieran a EC así se menciona. Como sabes es habitual el caso de que información de seguridad procedente de ensayos clínicos afecte a las condiciones de autorización de medicamentos comercializados. Contestación del Laboratorio: La promotora Lilly convoco el mismo día de Septiembre a todos los investigadores del estudio de ATX sobre  ATX y riesgo de suicidio. Al mismo tiempo nos mando información por escrito y se ha modificado el consentimiento informado, además de a los pacientes que estaban ya en el estudio, a los que se les informo y si quieren continuar firmaran un adedum con la nueva anotación. Además les hemos comentado que estén alerta a sentimientos de tristeza, llanto, ideas suicidas etc. Tienen un tf de contacto las 24 horas del día que pueden utilizar ante cualquier incidencia

PRINCIPIOS RACIONALES DE PRESCRIPCIÓN (OMH) Terapia combinada: fluox+CBT+IPT SSRI en depresión moderada/severa (13-18 años). Alguna evidencia. < 13 años, poca evidencia. Informar padres/familia y paciente. Primeras 4 sem: monitorizar c/7d. 5-8 sem: seguimiento c/15d >8 sem: seguimiento c/30d. Cambio dosis: monitorizar. Educación sobre la aparición de síntomas. Médico: plan de crisis. No suspender los ttos actuales. CBT= terapia cognitiva, ayuda al paciente a reconocer y modificar patrones de pensamientos negativos. IPT= terapia interpersonal, ayudar a encarar temas como disputas o conflictos interpersonales.

DIRECTIVAS FUTURAS TORDIA (tto de la depresión refractaria en adolescentes). 3 ATD, solos o + terapia cognitiva. TASA (tto adolescentes que intentaron suicidarse). ATD + ayuda/manejo crisis (terapia cognitiva) Información etapa prolongada. > 12 sem

Intervención terapéutica/comportamiento suicida: CONCLUSIONES Prevenir la ocurrencia de la ideación suicida/ ofrecer respuestas alternativas para la resolución de problemas. Intervención terapéutica/comportamiento suicida: - enseñar al paciente a utilizar alternativas. - reconocer eventos discretos que lo impulsan. Desafortunadamente, la evaluación de RS, ocurre cuando ya se ha hecho un intento autolítico.

Fluoxetina aprobado en depresión pacientes pediátricos. CONCLUSIONES Fluoxetina aprobado en depresión pacientes pediátricos. Sertralina, fluvoxamina y clomipramina aprobados para TOC en niños y jóvenes. Aprox 30-40 % responden a medicación alternativa. Necesidad clínica individual. Monitorizar. Evaluar respuesta 6-8 sem. RS pequeño, pero………… ¿Adultos? TOC= trastornos obsesivo compulsivos

ADULTOS Metanálisis (477 ensayos/placebo, 40.000 pac). No demostró ISRS aumentan el RS pero sí una asociación con conductas autolesivas. Gunnell et al. BMJ. Feb 2005. Metanálisis (702 ensayos/placebo, 87.000 pac). Incremento de RS tanto en los ISRS como en los otros ATD. Fergusson D et al. BMJ Feb 2005. Metanálisis (16 ensayos no pub, 1500 pac) x7 RS en ttos paroxetina/placebo. Aursnes et al. BMC Med Aug 2005. FDA alert (7/2005): venlafaxina también en adultos. Ensayos de <10 semanas.

ADULTOS Existe un riesgo poco frecuente pero serio asociado a ISRS. Los pacientes tratados serán mas propensos a hablar de sus pensamientos suicidas o comentarle a alguien sobre sus intentos de suicidios. Dr. Fassoer: “ Como médico, me preocupan los pacientes que tienen pensamientos suicidas y no hablan de ellos”

  Cuando una puerta se cierra, otra se abre; pero hay veces que nos quedamos tanto tiempo mirando a una cerrada que no nos deja ver todas las demás que SÍ están abiertas para nosotros.