MicroRNAs: role en el metabolismo lipídico y su regulación por componentes de la dieta Alberto Dávalos.

Presentación del tema: "MicroRNAs: role en el metabolismo lipídico y su regulación por componentes de la dieta Alberto Dávalos."— Transcripción de la presentación:

1 microRNAs: role en el metabolismo lipídico y su regulación por componentes de la dieta
Alberto Dávalos

2 Noncoding RNAs siRNAs piRNAs miRNAs Regulatory noncoding 76% RNAs
is transcribed lincRNAs circRNAs pseudogenes lncRNAs

3 miRNAs Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell Dec 3;75(5): The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell Dec 3;75(5): The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. Nature Feb 24;403(6772):901-6 MicroRNAs in plants. Genes Dev Jul 1;16(13): Bartel DP. Identification of novel genes coding for small expressed RNAs. Science Oct 26;294(5543): Lagos-Quintana M

4 miRNAs: biogenesis and function
Protein output Therapeutic targeting of microRNAs: current status and future challenges. Nat Rev Drug Discov Aug;13(8): Mirtrons: microRNA biogenesis via splicing. Biochimie Nov;93(11):

5 miRNAs: function A systematic-analysis of predicted miR-21 targets identifies a signature for lung cancer. Biomed Pharmacother Feb;66(1):21-8. Epub 2011 Dec 28.

6 Cholesterol and lipid metabolism
Statins Ezetimibe Fibrates Niacin PCSK9 ASO DHA Dietary fat Bile acids and cholesterol Liver rLDL Gut LRP HL CLA-1/ SR-B1 rLDL TICE ??? Peripheral cells B-100 LDL CE Intestinal epithelium ABCA1 FC Lipid poor ApoA-I B-100* LPL HL HDL3 CE RCT B-48 ox-LDL CE* E B-100 Chylomicrons TG/CE A-I LCAT rQ TG/CE VLDL TG/CE SR-A CD36 E HDL2 CE/TG HDL2 CE C-II Remnants lipoproteins C-II LPL TG Capillary LPL CETP macrophage E FFA IDL TG/CE CE FFA Adipose tissue Muscle Atherosclerosis

7 ` Caveolae MVB Endo-Lysosome EE SR-BI ABCG1 ABCA1 SREBPs Lysosome VLDL
SOAT CEH HMGR VLDL LD Autophagosome Fusion Autophagy Cholesterol efflux oxysterols Coactivators LXR RXR SREBPs NPC1 NPC2 LDLR Endo-Lysosome Lysosome Golgi Nucleus ER Acetyl CoA LAL Lipoprotein secretion

8 Reverse cholesterol transport (RCT)
High-density lipoproteins: a new potential therapeutic target for the prevention of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol Mar;24(3): Update on strategies to increase HDL quantity and function. Nat Rev Cardiol Jul;6(7):

9 miRNAs and cholesterol efflux: miR-758
Log2 Mean Intensity ac-LDL Log2 Mean Intensity Control miR-33 miR-122 miR-758 miR-144 miR-291b-5p miR-672 miR-673-5p Log2 Mean Intensity ac-LDL Log2 Mean Intensity Control miR-33 miR-122 miR-758 miR-144 miR-291b-5p miR-672 miR-673-5p E 120 MicroRNA-758 regulates cholesterol efflux through posttranscriptional repression of ATP-binding cassette transporter A1. Arterioscler Thromb Vasc Biol Nov;31(11):

10 miRNAs and cholesterol efflux: miR-33

11 miR-33 inhibition increase HDL

12 miR-33 inh. increase RCT and reduce atherosclerosis
Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis. J Clin Invest Jul;121(7): Therapeutic silencing of microRNA-33 inhibits the progression of atherosclerosis in Ldlr-/- mice--brief report. Arterioscler Thromb Vasc Biol Aug;33(8):

13 miR-33 target insulin signaling and FA oxidation
Pathway Studio 7 software 1.5 Con-inh inh-33b Con-miR miR-33b 2.0 Con miR miR-33b Con-inh inh-33b * IRS2 IRS2 * * * 1.5 1.0 * AMPK1a AMPK1a CROT Relative expression (a.u) CROT 1.0 * Relative expression (a.u) * CPT1a CPT1a 0.5 * * HADHB 0.5 * HADHB HSP90 HSP90 IRS2 AMPK1 CROT CPT1a HADHB IRS2 AMPK1 CROT CPT1a HADHB miR-33a/b contribute to the regulation of fatty acid metabolism and insulin signaling. Proc Natl Acad Sci U S A May 31;108(22):9232-7

14 Inh. miR-33 raises plasma HDL and lowers VLDL triglycerides in non-human primates
Inhibition of miR-33a/b in non-human primates raises plasma HDL and lowers VLDL triglycerides. Nature Oct 19;478(7369):404-7. Pharmacological inhibition of a microRNA family in nonhuman primates by a seed-targeting 8-mer antimiR. Sci Transl Med Nov 20;5(212):212ra162.

15 Is really inhibition of miR-33 beneficial?
Long-term therapeutic silencing of miR-33 increases circulating triglyceride levels and hepatic lipid accumulation in mice. EMBO Mol Med Jul 18;6(9): MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice. Nat Commun. 2013;4:2883.

16 Nuclear receptors and microRNA-144 coordinately regulate cholesterol efflux
Control of cholesterol metabolism and plasma high-density lipoprotein levels by microRNA-144. Circ Res Jun 7;112(12): MicroRNA-144 regulates hepatic ATP binding cassette transporter A1 and plasma high-density lipoprotein after activation of the nuclear receptor farnesoid X receptor.. Circ Res Jun 7;112(12):

17 ` Caveolae MVB Endo-Lysosome EE SR-BI ABCG1 ABCA1 SREBPs Lysosome VLDL
Lipoprotein secretion miR-33a/b miR-26 CEH ` Golgi miR-144 SREBPs Autophagosome Nucleus LD SOAT Coactivators Several miRNAs target CAV1 LXR RXR ER Fusion HMGR LAL Caveolae Lysosome Acetyl CoA Several miRNAs target Autophagy Autophagy MVB NPC1 NPC2 Endo-Lysosome miR-322a miR-33a/b miR-758 oxysterols miR-144 miR-145 EE miR-26 miR-223 miR-128-2 miR-106b miR-125 miR-27a miR-455 miR-33 miR-148 N C SR-BI miR-10b ABCG1 ABCA1 LDLR miR-128-2 Cholesterol efflux C C Cholesterol efflux

18 miR-122 and lipid metabolism
Silencing of microRNAs in vivo with 'antagomirs'. Nature Dec 1;438(7068): Epub 2005 Oct 30. miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting. Cell Metab Feb;3(2):87-98.

19 First miRNA-based therapeutic: miR-122
Treatment of HCV infection by targeting microRNA.N Engl J Med May 2;368(18):

20 Exert a biological effect
Can our diet modulate the expression of miRNAs? Exert a biological effect miRNA lincRNA

21 Dietary polyphenols and miRNAs
Epigallocatechin gallate up-regulation of miR-16 and induction of apoptosis in human cancer cells. J Nutr Biochem Feb;21(2): Epub 2009 Mar 9. One-year supplementation with a grape extract containing resveratrol modulates inflammatory-related microRNAs and cytokines expression in peripheral blood mononuclear cells of type 2 diabetes and hypertensive patients with coronary artery disease. Pharmacol Res Jun;72:69-82.

22 Diet and miRNAs: lipids
Docosahexaenoic acid modulates the enterocyte Caco-2 cell expression of microRNAs involved in lipid metabolism. J Nutr May;144(5):

23 Diet and miRNAs: lipids
Caco-2 miR-30c Caco-2 miR-192 Docosahexaenoic acid modulates the enterocyte Caco-2 cell expression of microRNAs involved in lipid metabolism. J Nutr May;144(5):

24 Dietary fats, pregnancy and insulin signaling
ADULTOS machos Sardinha F et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2013

25 miRNAs in rat pups Expresión de los niveles de microRNAs en tejido hepático de ratas crías en función del tratamiento dietético de las madres. 1 = Aceite de soja 2 = Aceite de oliva 3 = Aceite de pescado 4 = Aceite de lino 5 = Aceite de palma Los datos se expresan como el cambio (media ±DE) relativo al grupo de dieta con aceite de soja. Diferentes letras en un mismo gráfico significa diferencias estadísticas (P < 0.05) entre grupos de dietas. Casas-Agustench et al. Unpublished data

26 miRNAs in adult rats Expresión de los niveles de microRNAs en tejido hepático de ratas adultas en función del tratamiento dietético de las madres. 1 = Aceite de soja 2 = Aceite de oliva 3 = Aceite de pescado 4 = Aceite de lino 5 = Aceite de palma Los datos se expresan como el cambio (media ±DE) relativo al grupo de dieta con aceite de soja. Diferentes letras en un mismo gráfico significa diferencias estadísticas (P < 0.05) entre grupos de dietas. Casas-Agustench et al. Unpublished data

27 Target genes ADULTO macho (12 meses) Micro-RNAs:
1 = Aceite de soja 2 = Aceite de oliva 3 = Aceite de pescado 4 = Aceite de lino 5 = Aceite de palma Genes relacionados con la vía de señalización de la insulina: Los datos se expresan como el cambio (media ±DE) relativo al grupo de dieta con aceite de soja. Diferentes letras en un mismo gráfico significa diferencias estadísticas (P < 0.05) entre grupos de dietas. Casas-Agustench et al unpublished data

28 Desarrollo embrionario y lactancia
Madre Hijo Niño Adulto Desarrollo embrionario y lactancia … … … + … Micro-RNAs SALUD -

29 Secreted microRNAs: a new form of intercellular communication
microve Secreted microRNAs: a new form of intercellular communication.Trends Cell Biol Mar;22(3): Epub 2012 Jan 17.

30 miRNAs and physical exercise
c-inflammamiRs De Gonzalo et al. unpublished data

31 miRNAs and physical exercise
Davalos et al. unpublished data

32 SALUD CARDIOVASCULAR Asegurar una herencia epigenética de calidad.
Seguir una alimentación variada equilibrada y saludable. Nuestros hábitos alimentarios, de actividad física o el patrón de sueño pueden afectar la salud cardiovascular de nuestros futuros hijos. De hecho una dieta saludable durante el embarazo puede modular la expresión de miRNAs de manera beneficiosa en la etapa adulta de nuestros futuros hijos miR-192 Componentes bioactivos de los alimentos (polifenoles, aceite de pescado, etc.) pueden influir en la función de los microRNAs. Po r el contrario, dietas ricas en grasas y calorias……. miR-30b* miR-122 miR-10b SALUD CARDIOVASCULAR miR-30c miR-150 miR-107 Practicar ejercicio físico de forma regular. Mantener un descanso apropiado. miR-181c Los miRNAs pueden regular el ritmo circadiano, es decir, el reloj biológico humano que regula las funciones fisiológicas del organismo para que sigan un ciclo regular que se repite cada 24 horas, y que coincide con los estados de sueño y vigilia. En respuesta al ejercicio físico la expresión genética se puede regular a través de diferentes microRNAs secretados por el músculo esquelético u otros tejidos

33 Acknowledgements Flavia S Fernandes Maria G Tavares do Carmo
Emilio Herrera Laboratorio de Patologías del Metabolismo Lípídico y Nutrición Molecular Patricia Casas Josune Latasa Carmen Crespo Judith Gil Carlos Fernandez Miguel A. Lasunción Eduardo Iglesias