INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO

Presentación del tema: "INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO"— Transcripción de la presentación:

1 INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO
Ponente: F. Oppenheimer

2 INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO
Objetivo Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico. Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respuesta inmune: disminuir la respuesta inmunológica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo plazo.

3 VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO INMUNOSUPRESOR
Fase de inducción: - Mortalidad - Rechazo agudo - Insulto isquémico - Infecciones: CMV, EBV, HCV Fase de mantenimiento: - Nefrotoxicidad - Rechazo crónico - Riesgo cardiovascular

4 INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO
Características Siguiendo a P. Halloran1, la inmunosupresión de mantenimiento tiene tres efectos: - El efecto inmunosupresor como acción terapéutica: por ejemplo, la reducción en la tasa de rechazo agudo. - Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresión: infecciones, neoplasias, etc. - La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.

5 FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO
Corticoides Ciclosporina Tacrolimus Azatioprina MMF Combinación de corticoides con anticalcineurínico y antimetabolito

6 DIFERENTES ESTRATEGIAS EN LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO
Retirada de corticoides: prevención de efectos adversos Retirada de anticalcineurínicos: evitar o tratar nefrotoxicidad Cambio de anticalcineurínico: mejorar eficacia y/o tratar efecto adverso Adición de antimetabolito: inmunosupresión sinérgica rechazo crónico - toxicidad

7 RETIRADA DE CORTICOIDES
HÍGADO: Muy usual: 70-90% pacientes No selección clínica Precoz: a partir de 3 meses Beneficio específico: evitar recidiva VHC Monoterapia CsA o Tacro RIÑÓN: Poco frecuente: 20-40% pacientes Pacientes seleccionados Tardía: 6-12 meses Asociada a Aza o MMF CORAZÓN: Anecdótico Pacientes muy seleccionados

8 ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES
Autor n Libre de Tipo estudio Comentarios Revista esteroides Sinclair, Can Mult Stud Gr Multic. Prosp. 523 Superv. Injerto a 5 años: CMAJ, 1992 Controlado ( ) % 73% Vs. 85% Ratcliffe et al Prosp. 100 86% Insidioso Lancet, 1996 Controlado ( ) Incremento de Cr seriada Hollander et al Prosp. 84 67% Proteinuria J Am Soc Nephrol, 1997 Controlado ( ) CrCl Opelz G. Retrosp. 733 CsA+Aza Superv. Injerto a 5 años: Transplantation, 1994 Multicent. 537 CsA 2829 CsA+Ste Mejores resultados con CsA 8024 CsA+Ste+Aza sin esteroides

9 A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL
Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

10 A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL
Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

11 Figura. 1 Muestra el análisis de la supervivencia del injerto a tres años de los trasplantes de riñón de cadáver comenzando el día en que se empiezan a disminuir los esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3 años más tarde fue aproximadamente del 95%. Un año después de comenzar la reducción de esteroides, el 75% de los pacientes tenían una inmunosupresión de mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto a 3 años, después de la retirada de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%.

12 DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETION Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

13 FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES
137% 134% 96% 96% p=0,008 Esteroides Sin esteroides 25% 15% Rechazo Creatinina Supervivencia agudo ( mol /L) del injerto Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

14 FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES
141 134 * 88 79 Esteroides 70% 6,27 5,60 * Sin esteroides * 2,16 1,88 * 0% * p<0,05 TA Sistólica TA Diastólica Colesterol Triglicerido Sin esteroides Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

15 MMF vs. AZA HÍGADO: Los antimetabolitos casi no se emplean a largo plazo. Se introduce MMF para reducir o retirar anticalcineurínico en caso de nefrotoxicidad. RIÑÓN: MMF ha desplazado a Aza. Sinergia inmunológica en combinación con CsA o Tacrolimus. Tto. de nefropatía crónica del injerto. Retirada de corticoides. CORAZÓN: Aza continúa siendo muy utilizada aunque empieza a demostrarse un posible beneficio de MMF a largo plazo.

16 REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA
Inmunosupresión de mantenimiento. Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999 (n=2.519). Informe Estadísitico de 1999.

17 REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA
Inmunosupresión inicial. Trasplantes realizados durante 1999 (n=322). Informe Estadísitico de 1999. 40,7% 1,1% 76,6% 46,9% Corticoides Ciclosporina Azatioprina MMF Tacrolimus 89,5% 10 20 30 40 50 60 70 80 90

18 MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE RENAL
A.O. Ojo et al., Transplantation, 2000.

19 EN TRASPLANTE CARDIACO
MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO Multicéntrico (28 centros), doble ciego, 3 años CsA + corticoides + Azatioprina (1,5 mg/kg/d) vs. MMF (3 g/d) n: 650 TC (Feb 94-Julio/95). Objetivo: - RA en BEM con compromiso hemodinámico - Muerte o re-TC en 1 año Kobashigawa, Transplantation 1998; 66:

20 EN TRASPLANTE CARDIACO
MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO N: 650 En pacientes tratados (MMF n: 289; AZA n: 289) MMF comparado con AZA - < mortalidad 1 año (6,2% vs. 11,4%) p= 0,031 - < rechazos tratados (65,5% vs. 73,7%) p= 0,026 - Tendencia a menor RA >3A - Tendencia a RA tratados con OKT3 / ATG Kobashigawa, Transplantation 1998; 66:

21 MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO
SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECHAZO O PÉRDIDA DEL INJERTO p=0.039 MESES POSTRASPLANTE Kobashigawa, Transplantation 1998.

22 MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO. SUPERVIVENCIA 1 AÑO
Meses post-TC Kobashigawa, Transplantation 1998.

23 * MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO * p=0,007
ALTERACIÓN MEDIA (IVUS) EN ÁREA LUMINAL EN PACIENTES TRATADOS * Alteración media en el área luminal * p=0,007

24 CsA vs TACROLIMUS HÍGADO: A largo plazo, resultados muy similares con ambos fármacos. Tacrolimus mejor perfil cardiovascular. RIÑÓN: Resultados similares en ambos grupos a corto plazo. Escasos estudios a largo plazo, con posible ventaja de tacrolimus. Cambios en monitorización de CsA (C2) pueden tener impacto a largo plazo (no demostrado). CORAZÓN: Escasas diferencias a corto plazo, series muy cortas. Sin datos a largo plazo, Tacrolimus mejor perfil cardiovascular.

25 XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES, ROMA 2000
TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS DEL ESTUDIO COMPARATIVO, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO DE LOS EE.UU. TAC CsA p n Cruzamiento 9.8% 28% <0.01 Supervivencia del injerto a los 5 años % 54.3% =0.014 TAC vs. CsA, significativamente menor: Dosis de esteroides Colesterol y Trigliceridos Medicación antihipertensiva

26 CsA vs. TACROLIMUS TRASPLANTE HEPÁTICO

27 CsA vs. TACROLIMUS TRASPLANTE RENAL

28 CsA vs. TACROLIMUS TRASPLANTE CARDÍACO

29 TACROLIMUS vs. CsA EN TC N: 85 TC tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46)
Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: Multicéntrico (n: 12) y aleatorizado N: 85 TC tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46) + Aza + Prednisona + OKT3 (18%) Objetivo primario: % de estar libre de rechazo mayor o igual 3A, ISHLT. Objetivo secundario: % cualquier grado de rechazo FE, superv. del paciente e injerto.

30 TACROLIMUS VS. CsA EN TC Variables de seguridad Resultados
Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: Variables de seguridad HTA, hiperlipidemia,hiperglucemia, hiperk+, hipoMg, insuficiencia renal, disfunción hepática, infección y efectos adversos. Resultados No diferencias en rechazos (nº/grado) ni en supervivencia (90% vs. 91%, ns). Tacrolimus SUPERIOR a CsA en menor incidencia de HTA y dislipemia

31 RETIRADA DE ANTICALCINEURÍNICOS
HÍGADO: Pacientes con nefrotoxicidad crónica. RIÑÓN: Controversia: Órgano diana del rechazo y de la toxicidad. Diversas alternativas:  dosis - retirar - optimizar monitorización CORAZÓN: Nefrotoxicidad crónica. Escasa experiencia clínica.

32 A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL
Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

33 A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL
Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

34 Retirada de Esteroides
CONCLUSIONES (I) Retirada de Esteroides Es una práctica habitual en trasplante hepático, con escaso riesgo para el injerto. Está especialmente indicada para prevenir la gravedad de la recidiva de hepatitis viral. Resultados controvertidos en trasplante renal. Probablemente más eficaz asociando nuevos fármacos inmunosupresores. Escasamente probada en trasplante cardíaco

35 CONCLUSIONES (II) Aza y MMF
La azatioprina está desapareciendo como inmunosupresor de mantenimiento, especialmente en trasplante renal y hepático. MMF facilita la reducción / retirada de corticoides y la minimización del uso de anticalcineurínicos en pacientes con nefrotoxicidad crónica. El beneficio de MMF en la supervivencia a largo plazo no está claramente demostrado.

36 Inhibidores de la calcineurina
CONCLUSIONES (III) Inhibidores de la calcineurina Son imprescindibles en inmunosupresión de mantenimiento para la gran mayoría de pacientes. La eficacia a largo plazo de los dos inhibidores de calcineurina es similar en los tres tipos de trasplante analizados. Tacrolimus presenta como ventaja adicional un mejor perfil de riesgo cardiovascular.

37 SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO
Autor/año n T.postrasplante Rechazo de supresión Padburgh/ meses 7,8 % Fraser/ meses 8,3 % Belli/ meses 4,0 % Punch/ año 12,0% McDiarmid/ año 6,0% Diversos trabajos que estudian el efecto de la retirada de esteroides een pacientes con trasplante hepático. Dos de ellos son comparativos con controles (prospectivos y aleatorizados) y demuestran que la retirada de esteroides es posible en la mayoría de los pacientes, con bajo riesgo de rechazo

38 SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO
Posible en el 70-93% de los casos Segura: Rechazo agudo 0-12% Beneficiosa - Disminuye incidencia y gravedad de hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia. - Disminuye gravedad histológica de la hepatitis C en el injerto.

39 CICLOSPORINA VERSUS TACROLIMUS EN TRASPLANTE HEPÁTICO
A los 5 años del trasplante* CsA Tac Supervivencia paciente (%) Supervivencia injerto (%) Retrasplante (%) ,7 11,4 Neoplasias de novo 9,6 8,8 PTLD ,0 2,4 Creatinina (mg/dl) 1,7 1,6 * Todos los datos NS (Wiesner RH et al, Transplantation 1998)