ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) www.ipbi.com.ar ARRITMIA El corazón de la depresión.

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1 ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) www.ipbi.com.ar ARRITMIA El corazón de la depresión

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4 Fisiología Del Sist. Circadiano

5 Sincronización Capacidad de los ritmos biológicos para ajustar su período endógeno con el del sincronizador Asegura la correspondencia del tiempo biológico con el tiempo geológico Sincronización mediante zeitgebers, dadores de tiempo

6 Zeitgebers - Luz (más común y efectivo) - Temperatura - Disponibilidad de alimento - Interacciones sociales Zeitstorers - Disruptor químico, físico o psicosocial que disrupciona ritmos

7 Ritmos y Sociedad Zeitgeber social son las relaciones personales, las exigencias sociales o laborales y las tareas de entrenamiento Zeitstorers sociales son las perdidas vinculares, los cambios de horarios, los deadlines, los neonatos Swartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression

8 Ritmos Circadianos En Humanos Modified from Czeisler and Khalsa 2000 Time Urine volume 3 2 1 Cortisol 20 10 0 Core body temperature 37.5 37.0 36.5 36.0 WWS Thyroid Stimulating Hormone 1 3 5 Parathyroid Hormone 25 15 Motor activity 1624 8 16 0 32

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10 Ritmo Circadiano de la Neurogénesis 6 am6 pmnoonmidnight6 amnoon Neurogenesis Hipocampal Aprendizaje Y Memoria Aimone JB et al. Trends in Cognitive Sci. 2010; Holmes MM et al. J Neurosci Res. 2004. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

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12 Los Ritmos Circadianos son Controlados por Genes Clock Maestros Suprachiasmatic Nucleus Bmal1 y Clock son constitutivos Cuando dimerizados Bmal1 y Clock son factores transcripcionales que aumentan la expresión de varias proteinas de regulación circadiana, como Per y Cry. Per y Cry se dimerizan y fosforilan y asi actúan de represores transcripcionales de la expresión de Bmal1 y de Clock. Con el tiempo, si no se produce nuevo Per y Cry, se degradan las proteinas existentes y se levanta la represión de Bmal1 y Clock recomenzando el ciclo Bmal1 y Clock son constitutivos Cuando dimerizados Bmal1 y Clock son factores transcripcionales que aumentan la expresión de varias proteinas de regulación circadiana, como Per y Cry. Per y Cry se dimerizan y fosforilan y asi actúan de represores transcripcionales de la expresión de Bmal1 y de Clock. Con el tiempo, si no se produce nuevo Per y Cry, se degradan las proteinas existentes y se levanta la represión de Bmal1 y Clock recomenzando el ciclo Bmal1Clock Per McClung CA et al. Pharmacol & Ther. 2007. Cry Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

13 Los Ritmos Circadianos son Cíclicos Bmal1ClockPerCry Stimulate Expression Inhibit Expression McClung CA et al. Pharmacol & Ther. 2007. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

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16 Desórdenes primarios circadianos y del humor comparten algunos riesgos genéticos Courtet Eur Psychiatry 2007, Gallego & Virshup Nature Reviews Molecular Biology 2007

17 Variaciones en Ritmos Circadianos DEPRESIÓN FASPS Alondra Normal Búho DSPS SAD MANIA????????????????

18 Genes Clock se alteran en Depresión Controles sanos Bmal1Clock CryPer Bmal1 Cry Pacientes depresivos Per Bmal1 Clock Per Clock Cry Gouin J et al. J Affective Disord. 2010. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

19 Ritmos Circadianos se alteran en Depresión 6 am6 pmnoonmidnight6 amnoon Melatonin (pg/ml) 100 20 40 60 80 Body Temperature (°C) 37.2 36.4 36.6 36.8 37.0 Cortisol (ng/ml) 220 20 70 120 170 sanos Depresivos Souȇtre E et al. Psychiatry Res. 1989.

20 Ritmo Anímico en Desórdenes Afectivos Adapted from Murray 2007 Mood score Time of day 0.4 0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 8:1511:1514:1517:1520:15 Healthy Depressed Mood score 30 28 26 24 22 20 810121416182224 Time of day Low depression High depression

21 r s = – 0.61, P=0.01 Severidad de la Depresión correlaciona con la Severidad del Retraso de fase HAM-D Score 0 5 10 15 20 25 Severity of Phase Delay Emens J et al. Psychiatry Res. 2009; Lewy AJ et al. J Biol Rhythms. 1999. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

22 Depresión: Ruptura Reloj Circadiano Depresion Cambios de fase Cambios neurogenesis Alteración temperatura Alteración melatonina Alteración cortisol Bechtold DA et al. Trends in Pharmacological Sci. 2010; Tardito D et al. Medicographia. 2010. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

23 EJE HPA, Ritmos Circadianos y subtipos de depresión Presented as poster Circadian Rhythms International Society of Psychoneuro endocrinology ISPNE Berlin 2011

24 EJE HPA, Ritmos Circadianos y subtipos de depresión

25 Hiperactividad del eje HHA con perdida del ritmo: mayor inhibición, más síntomas psicóticos, agresión y suicidio. Hipoactividad adrenal: PTSD o eventos atípicos. Ansiedad puede aumentar secreción de cortisol DST alterada en subgrupo pequeño y con depresión grave

26 Baja Neurogénesis y Depresión BDNF está disminuido en depresivos. 1 Volumen Hipocampal está disminuido en depresivos. 2 Varios tipos de memoria están disminuidos en depresivos. 3 La capacidad cognitiva depende de la función hipocampal. 4 El estrés crónico o severo está asociado a la depresión y correlaciona con la disrupción de la memoria que depende del hipocampo. 5 1. Acheson A et al. Nat. 1995; 2. Warner-Schmidt JL et al. Hippocampus. 2006; 3. Zakzanis KK et al. Neuropsychiatry, Neuropsychol, and Behav Neurol. 1998; 4. Squire LR et al. Annu Rev Neurosci. 2004; 5. Pittenger C et al. Neuropscyhopharmacol. 2008.

27 0 BDNF mRNA Levels (% Vehicle) 50 100 150 200 250 Vehicle Melatonin 5-HT 2C Antagonist Valdoxan aumenta el BDNF en neocortex prefrontal Es necesaria la sinergia MLT y 5 HT2 para aumentar BDNF. * p<0.001 * Valdoxan MT1 MT2 5-HT2C Molteni R, Racagni G, Riva M et al. World J Biol Psychiatry. 2010. Valdoxan + Melatonin Antagonist Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

28 Valdoxan estimula neurogénesis en hipocampo ventral a largo plazo Vehicle Neurogenesis After 3 Weeks of Treatment Aumento de BDNF resulta en aumento de neurogénesis Valdoxan MT1 MT2 5-HT2C * p<0.05 * Soumier A et al. Neuropsychopharmacol. 2009. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

29 Expresión Circadiana de Receptores MT 1 y 5-HT 2C 5-HT 2C MT 1 Expression Levels Masana MI et al. J Pineal Res. 2000; Holmes MC et al. J Neurosci. 1997. Expression Levels Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

30 Conexión entre Receptores 5-HT 2C Y Control del Ritmo de Melatonina Melatonin Excretion Kennaway DJ et al. Brain Res. 2001. 6 pmmidnight6 amnoon6 pmmidnight6 amnoon Control 5-HT 2C Antagonist 5-HT 2C receptors affect melatonin release. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

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32 ARBORETUM DE SEROTONINA

33 overactivation normal baseline hypoactivation GABA interneurons NE DA NE releaseDA release 5-HT Valdoxan 5-HT2C brainstem neurotransmitter centers prefrontal cortex Valdoxan libera Norepinefrina y Dopamina en corteza frontal 060 120180 150 200 250 100 Time (min) NE Change From Basal (%) 060120 180 Time (min) 150 200 250 300 350 100 DA Change From Basal (%) Valdoxan Vehicle Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 3rd ed. 2008; Millan MJ et al. J Pharmacol and Exp Ther. 2003. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego. Valdoxan, through regulation of circadian rhythms, has optimized effects on dopamine and norepinephrine. MT 1 /MT 2 agonism

34 VehicleValdoxan5-HT 2C Antagonist MelatoninVehicle *P<0.05 different from vehicle only # P<0.05 different from vehicle+stress Efecto del Valdoxan en stress inducido por liberación de Glutamato 0 200 400 600 800 1000 1200 Glutamate Release * # Stress Tardito D, Racagni G, Popoli M et al. BMC Neurosci. 2010. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego. La sinergia única de Valdoxan es necesaria para inhibir la liberacion de glutamato post estrés

35 Eficacia Antidepresiva  DA  NA Agomelatina D2D2 22 MT 1 / MT 2 Agonismo 5HT 2C r antagonismo MT 1 MT 2 Resincronización de ritmos circadianos a nivel intracelular Racagni et al, World J Biol Psy, 2011 in press  Glutamate r  BDNF,  ARC  Neurogénesis

36 Somatic disease Traumatic “Life events” Psychosocial environment Genetic circadian profile Depression SCN Social circadian profile Circadian rhythm disturbance Altered Zeitgeber- function Depresion Hajak et al. 2009 MT 1, MT 2, 5-HT 2C receptors Nueva conceptualización de la Depresión

37 El corazón de la depresión?

38 Más allá de la depresión … Angor : más de 7 AM a 12 AM, Crisis de asma: mas de 1 AM a 6 AM Picos hipertensión: mas de 1 a 6 PM Rinitis alérgica: mas de 6 a 12 AM, Jaquecas: mas de 6 a 11 AM Dolores artríticos:mas de 6 a 12 AM Comienzo t. parto: mas de 0 a 6 AM Smolensky y Lamberg

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40 Mas aca y mas alla …. Alterar ritmos circadianos predispone a la depresión Y a otras enfermedades ritmopáticas Pero sobre todo al síndrome metabólico

41 Tomado de Cardinali, Medem

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43 Resumen Valdoxan Agonista MT 1, MT2y antagonista 5-HT 2C. Libera NE and DA en la corteza frontal Es eficaz sin liberar 5HT en forma directa Disminuye el glutamato inducido por estrés Aumenta las kinasas que “resetean” el reloj circadiano Resincroniza los ritmos circadianos alterados Aumenta el BDNF, la neurogénesis hipocampal y la sobrevida celular Presenta un perfil de acción limpio con muy pocos efectos secundarios.

44 Todos vivimos tras dos relojes uno siendo el reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los cambios estacionales; El otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y nuestra velocidad de vivir… Max Lerner MUCHAS GRACIAS Andrea Lopez Mato www.ipbi.com.ar