LA GENÉTICA DEL CÁNCER Mariana Meléndez González

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1 LA GENÉTICA DEL CÁNCER Mariana Meléndez González
Sherley M. Rosa Santiago Monica González Loperena Gerald P. McGlasson Ríos

2 Objetivos Breve introducción al cáncer y las rutas que son afectadas.
Sugerir tratamientos y cambios en estilo de vida para personas con probabilidad alta de padecer de cáncer familiar. Explicar los métodos para estudiar la correlación entre el cáncer y el ambiente. Identificar los orígenes de las células cancerosas y los genes envueltos en las mismas.

3 Introducción al cáncer
Historia Cáncer en la actualidad El cáncer ha sido parte del ser humano desde hace mucho tiempo. Momias egipcias muestran evidencia de tumores cancerosos y como los egipcios intentaban tratarlo. Ellos cortaban o quemaban el crecimiento y utilizaban otros instrumentos para aquellos tumores que no eran tan obvios. Hipócrates describió varios tipos de tumores y utilizó el término cáncer para describir la forma de cangrejo que tenía el tumor que invadía los tejidos normales. Decía que el cáncer era causado por la acumulación de la bilis. Otros lo atribuían a la fermentación de la linfa, un golpe, una irritación o melancolia. _______________________________________________________________________________________________________________________ El cáncer hoy día refleja el desequilibrio del ciclo celular que puede ser colocado en función por factores ambientales. Mutaciones en células somáticas y cambios en las expresión de genes influyen en el progreso del cáncer (esparciendose). Ha afectado o afectará a 1:3 individuos. El tumor es benigno si crece en un lugar pero no se esparce o invade el tejido que lo rodea. El tumor es canceroso o maligno si este invade el tejido que le rodea. Un tumor maligno envía partículas de si mismo por la sangre y vasos linfáticos causando asi que se formen nuevos tumores en otras áreas. La expansión del cáncer es lo que se llama metástasis. El cancer es un conjunto de desórdenes que surge por la alteración de genes y toma usualmente muchos años en desarrollarse. Mutaciones en genes que causan cáncer ocurren en algunas células somáticas durante nuestras vidas. Algunas mutaciones hacen que las células sean más suceptibles a lo factores ambientales que afectan el ciclo celular. ______________________________________________________________________________________________________________________

4 Esporádico vs heredado
Mayoría esporádicos 1 mutación dominante 2 mutaciones recesivas Mutación por línea germinal Edad temprana Alta penetrancia Mayor parte de los cánceres son esporádicos lo que significa que la mutación ocurre en células de un tejido en particular. Estas son mutaciones somáticas porque ocurren en células no sexuales. El cáncer esporádico puede ser resultado de una mutación dominante o dos mutaciones recesivas en el mismo gen. Esta mutacion hace que la celula se divida sin control formando el tumor. Suceptibilidad de padecer cancer de manera esporadica no es algo heredable. Si ocurre por una mutacion por linea germinal la posibilidad de padecer cancer es heredado a los hijos porque cada celula contiene la mutacion, incluyendo los gametos. Cancer surge cuando ocurre una segunda mutacion en las celulas somaticas. Ejemplo de los pacientes con cancer pulmonar provocado por la exposicion al cigarrillo. Los canceres germinales son raros pero tienen una penetrancia alta y tienden a surgir en edades tempranas en comparacion con los esporadicos. _______________________________________________________________________________________________________________________ La mutacion por linea germinal puede explicar porque algunos fumadores desarrollan cancer de pulmon pero algunos no. El que desarrolla cancer pudo haber heredado un alelo suceptible en cada celula. La exposicion del tejido del pulmon por años a carcinogenos encontrados en el humo del cigarrillo causan una mutacion en un supresor de tumor genetico o un oncogen de una celula del pulmon. Eventualmente causa una mutacion a un oncogen o a un supresor de tumor genetico. Esto puede ser el resultado del ambiente pero toma mas semanas en que ocurra un hermano que cualquier otra persona. to occur than one. 5. Los canceres cuasado por una linea germinal tienen alta penetrancia y tienden a ser mas riesgosos que una persona con cancer esporadico.

5 Características de las células cancerosas
Aceitosas, menos adeherentes Pérdida del control del ciclo celular Heredables Transplantables No diferenciadas Carece de contacto de inhibición Angiogenesis Invasivas Aumenta promedio de mutación Metástasis Células cancerosas se dividen más frecuentemente, horas completan mitosis. Un tumor de ½ centímetro de diámetro tiene billones de células. Si se destruyeran el 99% de las células cancerosas aun así restarían 10 millones de células para proliferarse. Algunos cánceres tardan años en desarrollarse porque al inicio hay pocas células para dividirse pero luego que están del tamaño de un gandúl su crecimiento es más rápido. _______________________________________________________________________________________________________________________________ Las células cancerosas son más redondas porque no se adhieren a las çélulas que la rodean, esto se debe a que la membrana plasmática es más fluido permitiendo el paso de diferentes sustancias. Células cancerosas pueden llevar un número de antígenos diferente u otro tipo antígenos en comparación de a las células normales. Si células cancerosas de un animal son transplantadas a un animal saludable de la misma especie el cancer se prolliferará. Es dediferenciada porque está menos especializada que una célula normal (CELULAS DE LA PIEL) Una célula normal se divide y forma unas capas en cambio las células cancerosas se conglomeran una encima de la otra Cuando un tumor ya tiene un tamaño palpable este empieza a responder al ambiente pobre en oxigeno secretando una proteina llamada factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGH por sus siglas en inglés). VEGH estimula el cremiento de capilares esparciendo ramificaciones alrededor del tumor proveyendo oxigeno y nutrientes y a su vez eliminando los desechos. A esto se le llama angiogenesis. Metastasis ocurre cuando una celula cancerosa se mueve a un area nueva. Usualmente el Dna de la celula cancerosa secundaria muta y los cromosomas pueden romperse o rearreglarse Celulas causadas por la metastasis usualmente son resistentes a los tratamientos de la celulas cancerosas originales.

6 Procesos y rutas afectadas en el cáncer
Angiogénesis Apóptosis Adhesión celular Control del ciclo celular Reparación de DNA Metabolismo de carcinógenos Señal de transducción

7 El ambiente y el cáncer Factores ambientales afectan la expresión de genes que controlan: El ciclo celular Apoptosis La reparación del ADN Algunos factores: Carcinógenos Rayos Ultravioletas Rayos X Carcinogenos son sustancias que se cree o se ha comprabado que causan cancer CARCINÓGENO AMBIENTAL (environmental carcino­gen) Cualquiera de las numerosas sustancias natúrales y sintéticas que pueden producir. cáncer. Tales agentes en­cógenos pueden ser químicos, físicos, hormonales y vira-cos, y entre ellos destacan el arsénico, el asbesto, el uranio, el cloruro de vinilo, las radiaciones ionizantes, los rayos ul­travioletas, los rayos X y diversos derivados del carbón.

8 ¿Cómo disminuir el riesgo?
Evadir factores ambientales de alto riesgo: Evitar fumar Evitar el exceso de la exposición al sol Quimioprevención Nutrientes Extractos de plantas Drogas Since we cannot do much about our genes, it makes sense to identify environmental cancer triggers and develop ways to control them or limit our exposure to them. Una manera directa de disminuir el riesgo es utilizando quimioprevención.

9 Tratamientos noveles Inhibir la telomerasa Inducir apoptosis
Previene que las células cancerosas continúen dividiéndose. Inducir apoptosis Detiene la división celular Inhibir angiogénesis Bloquea el suministro de sangre a los tumores Tratamientos noveles en el area de la genetica Pérdida de control en el alargamiento de los telómeros puede contribuir a que una persona sufra de cáncer porque afecta el ciclo celular. Es importante recordar que los telómeros previenen el rompimiento de los cromosomas. En células normales telomerasa esta apagada permmitiendo que los telómeros “shrink” señalando cuando poseen cierto tamaño para que ocurra la division celular. En células cancerosas telomerasa está encendida provocando que los telómeros se extiendan aumentando la velocidad de la division celular. Mientras más largos sean los telómeros en las células cancerosas más avanzado está la enfermedad. Several newer types of cancer drugs affect cancer cell characteristics or activities other than accelerated division rate. Some treatments: ■ inhibit telomerase, which prevents cancer cells from elongating their telomeres and continually dividing. ■ induce apoptosis, which halts cell division. ■ inhibit angiogenesis, which robs a cancer of its blood supply.

10 Estudio poblacional Compara la incidencia de cáncer entre diferentes grupos Si la incidencia difiere Alguna distinción entre las poblaciones es responsable Métodos para estudiar la correlación entre el cáncer y el ambiente Ej: In this population, women have frequent mammograms starting at a young age. As a result, the percentage of the population with recognized early stages of the disease may be higher than in other populations where women are less likely to have regular mammograms. All of these factors may contribute to the high breast cancer incidence in this area.

11 Estudio caso-control Pacientes de cáncer VS individuos sanos
Poseen las mismas características Luego buscan diferencias entre los pares More informative than a population study is a casecontrol study, in which people with a type of cancer are matched with healthy individuals for age, sex, and other characteristics. Then researchers look for differences between the pairs. If, for example, the cancer patients had extensive dental X rays at a young age but the control group didn’t, X-ray exposure may be a causal factor. Limitations of this type of study are that much of the information is based on recall, people make mistakes, and not all relevant factors are identified and taken into account.

12 Estudio prospectivo Un grupo de personas siguen un plan específico de actividades Ej. Regimiento dietético Revisados periódicamente para cáncer El cáncer toma muchos años en aparecer The most informative type of epidemiological investigation is a prospective study. Two or more groups of people follow a specified activity plan, such as a dietary regimen, and are checked periodically for cancer. By looking ahead, the investigator has more control over the activities and can verify information. However, a limitation of this type of cancer study is that cancer usually takes many years to appear and progress.

13 El ciclo celular Cancer is a consequence of cell cycle disruption.
Cell division is rigorously controlled. Whether a cell divides or stops dividing and whether it differentiates depends upon signals from surrounding cells. A cancer cell simply stops “listening” to those signals. Una mutación en un gen que regula la velocidad del ciclo celular puede llevar a una mitosis errónea. Si el DNA no se repara, esto puede dar paso a mutaciones en oncogenes o genes supresores de tumores permanezcan.

14 Origen de las células cancerosas
Activación de células madres ​Cerebro Sangre Epitelio ​Mama ​Colon ​Próstata

15 Origen de las células cancerosas
Dediferenciación ​reversina

16 Origen de las células cancerosas
Aumento en proporción de un tejido ​Acumulación ​Células madres ​Células progenitoras

17 Origen de células cancerosas
Reparación de tejido defectuosa

18 Genes en el cáncer y microRNAs
Mutaciones ​Supresores de genes ​Deleción ​Cáncer próstata ​PTEN ​KLF5 ​Proto-oncogenes --> Oncogenes ​Mutación de punto Translocación ​Inversión

19

20 Oncogenes ​Proto-oncogenes ​Bloquean apoptosis ​ Estimulan mitosis
Herida ​Embrión ​Bloquean apoptosis ​“Damaged cells" ​Cáncer de vesícula

21 Aumento en expresión: Un gen extranjero puede aumentar la expresión del proto-oncogen Virus El proto-oncogen se mueve cerca de un gen altamente transcrito Translocación cromosómica Inversión cromosómica

22 Burkitt Lymphoma

23 Proteínas de fusión El proto-oncogen se mueve cerca de un gen altamente transcrito Se transcriben juntos como si fueran un solo gen Oncoproteínas de fusión Leucemia Promielocítica Retinoides

24 Sobreexpresión de un gen
Receptor para factor de crecimiento epitelial Proteína transmembranal Quinasa de tirosina Tratamiento: Anticuerpos monoclonales

25 Supresores de tumores Wilms’ tumor
Algunos cáncer son resultado de silenciar genes que regulan la transcripción Inhiben los genes responsables de hacer que una célula sea cancerosa Puede deberse a una deleción en el gel o a una hipermetilación Wilms’ tumor

26 Retinoblastomas Tumor en las células de la retina
50% de los casos heredan susceptibilidad hacia la condición “Two-hit hypothesis of cancer causality” Una mutación germinal y una somática o dos mutaciones somáticas Deleciones en el cromosoma 13

27 Gen RB Proteína RB Se une a factores de transcripción que estimulan la división mitótica, inhibiendolos Mutaciones en este gen pueden resultar en otros tipos de cáncer sin necesariamente presentar un Retinoblastoma en el ojo

28 “The Philadelphia Chromosome” (Ph)
Identificado primero en pacientes de leucemia mielógena crónica (CML) Translocación entre el cromosoma 9 y 22 Oncogen Abelson (abl) + “breakpoint cluster region” (bcr) = Oncoproteína de fusión ABL-BCR Quinasa de tirosina Gleevec

29 Gleevec

30 P53 “The Guardian of the Genome”
Factor de transcripción que decide si la célula repara errores en la replicación de su DNA o si entra en apoptosis Más de un 50% de los cáncer en humano se deben a un problema con este gen Síndrome de Li-Fraumeni

31 P53 “The Guardian of the Genome”

32 BRCA1 & BRCA2 “Breast cancer predisposition gene”
No causa el cáncer sino que aumenta la susceptibilidad hacia el cáncer Proteínas asociadas a la reparación de rompimientos en el DNA BRCA1+BRCA2+p53 Mutaciones que persisten causan el cáncer

33 MicroRNAs Controlan oncogenes y genes supresores
Ej. Células linfomas B Oncoproteínas y protenías supresoras de tumores Ej. supresor p53 Cambios en microRNas= progreso del cáncer Nuevos diagnósticos, tratamientos y supervisión Los MicroRNAs son moleculas pequeñas que actuan como “dimmer switches”bloqueando la traduccion de ciertos genes en proteinas enlazandose al trancriptor mRNA. Los microRNAs normalmente controlan la expresion de algunos oncogenes y genes supresores de tumores por lo que cuando estos tienen mutaciones o su expresion es muy alta o muy baja se froma el cáncer. Por ejemplo: células linfomas B (celula cancerosa de la sangre) la célula B tiene 30 veces el numero normal de copias para un microRNA Normalmente estos microRNA regulan la activacion de celulas B en nodos linfaticos. El exceso de copias estimula la division celular entre celulas B resultando en cancer. Las oncoproteinas y las proteinas supresoras de tumores afectan los MircoRNAs. Ejemplo: El supresor p53 controla una familia de 3 microRNAs los cuales regulan el ciclo celular. Una detencion de la funcion de estos microRNAs causa la formacion de cancer de pulmon. Muchas de las secuencias de Dna que codifican microRNAs se encuentran en las regiones de formacion de oncogenes y/o supresores de tumores. Estas secuencias interactuan porque trabajan en las mismas rutas. Cambio en la expresion de los microRNAs acompañan el progreso del cáncer. Cuando las celulas en el centro de un tumor solido carecen de oxigeno antes que llegue la angiogenesis un par de microRNAs diferentes a los que comenzaron el cáncer aparecen. Estos mircoRNAs alteran la expresion de otros genes, por lo que la celula puede utilizar rutas metaboicas que le permitan sobrevivir sin oxigeno. Otra combinacion de microRNAs altera la expresion genetica cuando el cancer invade tejidos cercanos y se esparce. Se han usado cambios en las expresiones de los microRNAs que acompañan el cáncer para crear pruebas diagnosticas, tratamientos y seguimientos a estos tratamientos mas sensibles. Ejemplo: un patron de expresion de los microRNAs diferentes indica si el dolor pancratico es por una inflamacion o por cáncer. Para el cancer de seno ls firma de la expresion de un microRNA esta correlacionado con la esparcion del mismo ayudando a los fisiatras a decidir que paciente se puede beneficiar de tratamientos mas avanzados.

34 a | In normal tissues, proper microRNA (miRNA) transcription, processing and binding to complementary sequences on the target mRNA results in the repression of target-gene expression through a block in protein translation or altered mRNA stability (not shown). The overall result is normal rates of cellular growth, proliferation, differentiation and cell death. b | The reduction or deletion of a miRNA that functions as a tumour suppressor leads to tumour formation. A reduction in or elimination of mature miRNA levels can occur because of defects at any stage of miRNA biogenesis (indicated by question marks) and ultimately leads to the inappropriate expression of the miRNA-target oncoprotein (purple squares). The overall outcome might involve increased proliferation, invasiveness or angiogenesis, decreased levels of apoptosis, or undifferentiated or de-differentiated tissue, ultimately leading to tumour formation. c | The amplification or overexpression of a miRNA that has an oncogenic role would also result in tumour formation. In this situation, increased amounts of a miRNA, which might be produced at inappropriate times or in the wrong tissues, would eliminate the expression of a miRNA-target tumour-suppressor gene (pink) and lead to cancer progression. Increased levels of mature miRNA might occur because of amplification of the miRNA gene, a constitutively active promoter, increased efficiency in miRNA processing or increased stability of the miRNA (indicated by question marks). ORF, open reading frame.

35 Genes contribuyen al cáncer
“Gatekeepers” - Mitosis - Apóptosis - Efecto directo -Ej. APC “Caretakers” - Controlan mutaciones - Desestabilizan - Ej. p53 Genes que guian las celulas a traves del estado canceroso por una mutacion se dividen en dos categorias basadas en sus efectos. Los genes “Gatekeepers”controlan la mitosis y apoptosis en las celulas. Estos procesos deben estar en balance para mantener el numero de celulas formando el tejido afectado. El efecto de estos genes es directo. Por otro lado tenemos los genes “Caretakers”. Estos genes controlan el promedio de mutaciones causado por los “gatekeepers” y cuando estan mutados tienen el efecto de desestabilizar el genoma.

36 Cáncer de colon No ocurre por desórdenes de un solo gen
5% son casos heredados 1:5,000 personas tienen FAP Oncogenes y supresores silenciosos contribuyen Síndrome Gardner - Autosómico dominante - Mutación en gen APC del cromosoma 5q21 El cáncer de colon usualmente no ocurre en falimias con frecuencias o patrones de desórdenes de un solo gen. Sin embargo cuando se consideran familias con pólipos y familias con cáncer de colon se pueden observar patrones Mendelianos. 5% de los casos de cáncer de colon son heredados. 1 en 5,000 personas en Estados Unidos tienen pólipos precancerosos, a esta enfermedad se le llama poliposis adenomatosa familiar o FAP por sus siglas en inglés (FAP; MIM ). Celulas saludables del colon practicamente viven 3 dias en una persona con FAP la célula no muere en cambio de forma una crecimento o bulto creando los pólipos. FAP comienza temprano en la niñez con la formación de muchos pólipos pequeños que con el pasar de los años se convierten en cáncer de colon. Oncogenes y los supresores silenciosos de tumores contribuyen a que FAP se convierta en cáncer de colon. Si una persona con polipos tiene cancer en alguna otra parte, dientes extra y parchos de pigmentos en los ojos la condicion es llamasda Síndrome Gardner. Se identificó un defecto cromosomal relacionado con esta condición. Una pequeña delecion en el brazo largo del cromosoma 5 fue la primera clave para conseguir la causa del cáncer de colon. La delecion remueve un gen llamado APC (“gatekeeper” principal para este tipo de cáncer de colon)

37 Mutaciones que contribuyen al cáncer de colon FAP
Normalmente la proteína APC se enlaza con la proteína β –catenina. Ocurre una fosforilación en β -catenina evitando que actue. En cambio cuando hay una deleción o mutación de punto en el gen APC, la β -catenina no se inactiva. Esta entra al núcleo y activa los genes que promueven la mitosis haciendo que la célula no pare de divirse. Un tumor se forma pero no es maligno todavía. Otras rutas controladas por los genes TGF y p53 inducen las células anormales a que se conviertan en cancerosas. TGF normalmente inhibe la mitosis y p53 envía señales celulares de apóptosis. PRL-3 es un gen que actua más tarde permitiendo que el cáncer se riegue. Muchos caretaker afectan la expresión de gatekeepers.

38 Conclusión Discutimos las características del cáncer y sus rutas de desarrollo. Mencionamos los distintos métodos para estudiar la correlación entre el cáncer y el ambiente. Mencionamos la diferencia entre cancer hereditario y esporadico y la importancia de conocer su historial geneologico Diversas mutaciones en los supresores de tumores y proto-oncogenes llevan a la producción de células cancerosas.

39 Referencias Hernández, M., Ángel, M., & Martín, F. (2011). Síndrome de Gardner, diagnóstico por tomografía computarizada y colonoscopia virtual: Reporte de caso. Revista Colombiana De Radiologia, 22( ). Dong, JT. Chromosomal deletions and tumor suppressor genes in prostate cancer. (2001) Lewis, Ricki. Human Genetics: Concepts and Applications 9th Edition. 9th ed. N.p.: McGraw Hill, 2010. Sassen, S., Miska, E. A., & Caldas, C. (2008). MicroRNA— implications for cancer. Virchows Archiv, 452(1), 1–10. doi: /s TP53 gene (Genetics Home Reference)

40 Dinámica Los factores ambientales solo afectan el ciclo celular.
Si ocurre por una mutación por línea germinal la posibilidad de padecer cáncer no es heredado a los hijos porque cada célula contiene la mutación, menos los gametos. Los proto-oncogenes se convierten a oncogenes por mutaciones como la inserción. Las células cancerosas originadas por células madres son encontrados en cáncer de mama, colon y próstata. Una mutacion en BRCA causa cancer en el seno. El sindrome de Li-Fraumeni esta asociado a distintos tipos de cancer a temprana edad. El supresor p53 controla una familia de 3 microRNAs los cuales regulan el ciclo celular por lo que una detención de la función de estos microRNAs causaría la formación de cáncer de pulmón. Falso Los factores ambientales solo afectan el ciclo celular. Falso Si ocurre por una mutación por línea germinal la posibilidad de padecer cáncer no es heredado a los hijos pórque cada célula contiene la mutacion, menos los gametos. Falso Los proto-oncogenes se convierten a oncogenes por mutaciones como la inserción. Cierto Las células cancerosas originadas por células madres son encontrados en cáncer de mama, colon y próstata. Falso Una mutacion en BRCA causa cancer en el seno Cierto El sindrome de Li-Fraumeni esta asociado a distintos tipos de cancer a temprana edad Cierto El supresor p53 controla una familia de 3 microRNAs los cuales regulan el ciclo celular por lo que una detención de la función de estos microRNAs causraria la formación de cáncer de pulmón.