Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI438011  TAF (prodroga de TFV) –Estudio 292-0102 –Estudio.

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1 Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI438011  TAF (prodroga de TFV) –Estudio 292-0102 –Estudio 299-0102  Doravirine (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa reversa) –Estudio MK1439007  Cabotegravir (inhibidor de la integrasa) –Estudio LATTE

2 Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC DOR 25 mg QD + TDF/FTC DOR 50 mg QD + TDF/FTC DOR 100 mg QD + TDF/FTC DOR 200 mg QD + TDF/FTC EFV 600 mg QD + TDF/FTC  Fase IIb, parte 1  Diseño Randomización* 1 : 1 : 1 : 1 : 1 Doble ciego Naïve de ARV CV > 1,000 c/mL CD4 ≥ 100/mm 3 S24S96 Etiqueta abierta S36 DOR 100 mg + TDF/FTC  Objetivo –Endpoints primarios % CV < 40 c/mL a S24 (comparaciones estimadas para selección de dosis de DOR), ITT, NC=F Seguridad : general a S24, EAs de SNC pre especificada a S8 y S24 * Randomización estratificada por CV (> o ≤ 100,000 c/mL) Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB DOR 100 mg + TDF/FTC MK1439007 Study Doble ciego

3 Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC DOR 100 mg QD + TDF/FTC EFV 600 mg QD + TDF/FTC  Fase IIb, parte 2  Diseño Randomización 1 : 1 Doble ciego Naïve de ARV CV > 1,000 c/mL CD4 ≥ 100/mm 3 S96  Objetivo –Análisis de EA de SNC, S8 –Partes 1 y 2 combinadas (DOR 100 mg vs EFV) –Análisis de eficacia y seguridad, S48 : parte 1 solamente, S96 : partes 1 y 2 % con CV< 40 c/mL, < 200 c/mL, no completo=Fallo para datos faltantes Cambio de CD4 desde el basal, fallo observado Endpoints de seguridad: eventos adversos, parámetros de laboratorio N = 66 MK1439007 Study Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434

4 DOR QDEFV 600 mg 25 mg N = 40 50 mg N = 43 100 mg N = 42 200 mg N = 41 N = 42 Edad, medianaGlobal : 35 años CV (log 10 c/mL), mediana4.54.84.5 CV > 100,000 c/mL28%30%29% 31% CD4 cell/mm 3, mediana385431352403383 Subtipo B88%79%81%88%86% Discontinuación a S249.8%9.3%4.8%7.3%16.3% Por evento adverso*12102 Pérdida de seguimiento00113 Retiro de consentimiento21011 Decisión medica11011 Discontinuación a S489.8%18.6%14.3%12.2%23.3% Por EA / pérdida de eficacia1 / 03 / 12 / 00 / 12 / 1 Perdida de seguimiento / retiro de consentimiento / otros 0 / 2 / 1 1 / 1 / 22 / 1 /13 / 2 /1 Características basales y disposición de los pacientes (Parte 1) * DOR 25 mg : estupor (N = 1), DOR 50 mg: dolor abdominal/nausea/insomnio (N = 1), desorden del sueño (N = 1), DOR 100 mg : alucinaciones (N = 1), EFV :hemi disestesia derecha (N = 1), alucinaciones (N = 1) Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB, Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC MK1439007 Study

5 Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC DOR 100 mg, N = 108EFV 600 mg, N = 108 Edad, años, mediana ; mujeres %35 ; 8%34 ; 6% CV (log 10 c/mL), mediana4.6 CV > 100,000 c/mL35%37% CD4 cell/mm 3, mediana402430 Eventos de SNC a S8, todas las causas (Partes 1 y 2) Características basales (Partes 1 and 2) DOR 100 mgEFV 600 mg Mareos9.3%27.8% Insomnio6.5 %2.8% Sueños anormales/ pesadillas5.6 % / 5.6 %16.7% / 8.3% Alucinaciones0.9 %2.8% Depresión0.9 %1.9% Somnolencia0.9 %0 Alteraciones de la atención02.8% Ideas suicidas00.9% % de pacientes con ≥ 1 evento de SNC DOR 100 mg N = 108 EFV 600 mg N = 108 22.2%43.5%  (IC95%) : - 21.3 (- 33.2 ; - 8.8) MK1439007 Study Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434

6 Respuesta al tratamiento, CV < 40 c/mL (ITT, NC = F)  Cambio en CD4/mm 3 (media) a S48 – DOR todas las dosis : + 168 – EFV : + 179 Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB, Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 MK1439007 Study Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC 80.0 76.2 71.4 78.0 64.3 0 20 40 60 80 100 32/4032/4127/42 32/4230/40 72.5 72.1 76.2 82.9 71.4 29/4034/4130/42 31/4332/42 S24 S48 DOR 25 mg DOR 50 mg DOR 100 mg DOR 200 mg EFV DOR 25 mg DOR 50 mg DOR 100 mg DOR 200 mg EFV %

7 CV < 40 c/mL (ITT, NC = F) a S48 por screening de CV MK1439007 Study Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 %

8  Definición de fallo virológico –No respuesta : CV nunca < 40 c/mL a S24, o –Rebote : después de respuesta inicial de CV < 40 c/mL, 2 CV consecutivas ≥ 40 c/mL con una semana de diferencia en S24 o después  Criterio para test de resistencia –CV > 500 c/mL DOR todas las dosis N = 166 EFV N = 42 Fallo virológico ≥ 40 c/mL27 (16.3%)6 (14.3%) Test de resistencia realizado61 Emergencia de mutaciones a INNTR1*0 Emergencia de mutaciones a INTR00 * K101K/E Datos de resistencia al fallo virológico, S48 MK1439007 Study Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434

9 Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC DOR QD EFV 600 mg N = 42 25 mg N = 40 50 mg N = 43 100 mg N = 42 200 mg N = 41 EA serios (no relacionados con la droga)10%2.3%4.8%2.4%9.5% Discontinuación por EA, N14202 EA relacionados con la droga40%46.5%16.7%43.9%57.1% Mareos, N120210 Sueños anormales, N39234 Diarrea, N41124 Nauseas, N 14441 Fatiga, N24152 Eventos adversos clínicos a S48 (Parte 1) MK1439007 Study Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434

10 DOR QD EFV 600 mg N = 42 25 mg N = 40 50 mg N = 43 100 mg N = 42 200 mg N = 41 Recuento de plaquetas, Grado 2 / Grado 30 / 0 1 / 00 / 10 / 0 LDL-colesterol, Grado 1 / Grado 22 / 11 / 02 / 13 / 07 / 1 Colesterol total, Grado 1 / Grado 23 / 01 / 12 / 04 / 010 / 3 Glucosa, Grado 1 / Grado 22 / 15 / 21 / 12 / 15 / 1 Creatinina Grado 200010 AST, Grado 1 / Grado 2 / Grado 35 / 0 / 11 / 2 / 13 / 0 / 03 / 2 / 06 / 2 / 0 ALT, Grado 1 / Grado 24 / 04 / 31 / 02 / 16 / 0 FAL Grado 121015 Lipasa, Grado 1 / Grado 2 / Grado 3-43 / 5 / 12 / 2 / 17 / 2 / 22 / 4 / 07 / 5 / 0 Anomalías de laboratorio a S48 (Parte 1), N MK1439007 Study Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434

11 Estudio MK1439007: doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC  Conclusión –En pacientes con infección por el virus HIV-1, DOR 100 mg QD + TDF/FTC tiene menor tasa de EA de SNC a S8 que EFV + TDF/FTC –DOR 25 a 200 mg QD por 48 semanas Tiene similar eficacia virológica e inmunológica que EFV Con baja tasa de desarrollo de mutaciones de resistencia Y buen perfil de seguridad y tolerabilidad –DOR en dosis de 100 mg QD fue seleccionado para desarrollo futuro Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 MK1439007 Study