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Comparaciones Indirectas Pere Ventayol Servei de Farmàcia Hospital Universitari Son Espases Metanálisis y Comparaciones indirectas.

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Presentación del tema: "Comparaciones Indirectas Pere Ventayol Servei de Farmàcia Hospital Universitari Son Espases Metanálisis y Comparaciones indirectas."— Transcripción de la presentación:

1 Comparaciones Indirectas Pere Ventayol Servei de Farmàcia Hospital Universitari Son Espases Metanálisis y Comparaciones indirectas

2 Comparaciones Indirectas 1.¿Qué son las Comparaciones Indirectas? ¿Y los Metanálisis? 2.Niveles de complejidad de Comparaciones Indirectas 3.Puntos clave comunes 4.Validez 5.Herramientas 6.Conclusiones

3 Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son las comparaciones indirectas? Los ECA frente a placebo son suficientes para obtener la aprobación de las agencias reguladoras No se dispone de ECAs frente al comparador de interés/referencia Métodos que permiten realizar una estimación indirecta entre 2 tratamientos frente a un comparador común A B C

4 Comparaciones Indirectas 2. Niveles de complejidad 1.Situación más simple: un solo ensayo de A vs B y B vs C que combinados proveen una estimación indirecta de A vs C. 2.Uno de los brazos o ambos son un metanálisis 3.Comparaciones múltiples entre distintos tratamientos

5 Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son los metanálisis? The Metanalisis Glass GV, 1976: análisis estadístico del conjunto de resultados obtenidos en diferentes ensayos clínicos sobre una misma cuestión, con la finalidad de evaluarlos de manera conjunta

6 Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son los metanálisis? Análisis Estadístico Meta-análisis Sin protocolo de búsqueda Revisión Narrativa Con protocolo de búsqueda Revisión sistemática Revisión

7 Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son los metanálisis? Revisiones sistemáticas Metanálisis

8 Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son los metanálisis?

9 Comparaciones Indirectas 3. Puntos clave comunes entre metanálisis y Comparaciones Indirectas 1.Consistencia 2.Homogeneidad 3.Similaridad

10 Comparaciones Indirectas Consistencia 1.Si se dispone en CI de evidencia directa e indirecta, y en metanalisis del resultado del mismo con la de un gran ensayo la consistencia es la determinación de que ambos resultados se dirigen en el mismo sentido 2.En el caso en que exista inconsistencia debe investigarse el motivo 1.Falta de validez interna en los estudios 2.Heterogeneidad elevada 3.Sesgos o factores de confusión 3.Algunos autores indican que en los estudios indirectos se obtienen resultados mas cercanos a la realidad

11 Comparaciones Indirectas Homogeneidad/Heterogeneidad 1.La heterogeneidad es la variabilidad entre los resultados de los estudios en un metanálisis o en los brazos que conforman la CI 2.Es la variabilidad en el resultado medido en cada estudio con respecto al resultado global promedio (variabilidad estadística y no clínica) 3.Se cuantifica a partir de: 1.Q de Cochrane (desviaciones cuadráticas ponderadas) Valor similar a la P 2.Test I 2 (proporción de la variación de cada estudio respecto a la variación total). Valores: 25%, 50%, 75% heterogeneidad baja, moderada y alta correspondientemente. Measuring inconsistency in metaanalyses Julian P T Higgins, Simon G Thompson, Jonathan J Deeks, and Douglas G Altman BMJ, Sep 2003; 327: Quantifying heterogeneity in a metaanalysis. Higgins JPT, Thompson SG. Stat Med 2002; 21:

12 Comparaciones Indirectas Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61:

13 Comparaciones Indirectas Similaridad 1.Grado de certeza en que el efecto del tratamiento en un brazo (de la CI) debería poderse generalizar a los pacientes del otro brazo 2.Ello implica similaridad en características: 1.Pacientes 1.Edad, sexo, severidad de la enfermedad, comorbilidades, medicación coexistente, … 2.Metodológicas 1.Tiempo de respuesta, duración del tratamiento, dosis de fármaco, tiempo de seguimiento, perdidas,…. Si los pacientes en ambos brazos no son similares la diferencia (o igualdad) detectada a través de la CI puede ser debidas precisamente a ello Similaridad en subgrupos de pacientes

14 Comparaciones Indirectas 4. Validez de CI

15 Comparaciones Indirectas

16 4. Validez de Metanálisis Válidez: Comparación resultado de metanálisis con resultado de gran ensayo clínico evaluando la misma cuestión

17 Comparaciones Indirectas 4. Validez de Metanálisis

18 Comparaciones Indirectas 4. Validez de Metanálisis Se estima entre un 80%-90% la congruencia entre metanálisis y grandes EECC Una comparación de 12 metaanálisis con ensayos de gran tamaño reveló que a pesar de que se encontró congruencia en la dirección del efecto en un 80% de los casos, los resultados del metaanálisis hubieran conducido a la adopción de un tratamiento inefectivo en un 32% de los casos y a rechazar un tratamiento efectivo en un 33% Le Lorier J et al, NEJM 1997

19 Comparaciones Indirectas 4. Validez de Metanálisis Los clínicos no recomiendan algunos tratamientos incluso 10 años después de que se haya demostrado su eficacia (ej. tratamiento trombolítico) Los clínicos continúan recomendando algunos tratamientos hasta 10 años después de que se haya demostrado su inutilidad (ej. lidocaína profiláctica) No siempre se es congruente

20 Comparaciones Indirectas

21

22 5. Herramientas de metanálisis. Calculadora

23 Comparaciones Indirectas 5. Herramientas de metanálisis. Sesgos

24 Comparaciones Indirectas Egger M, Cochrane Colloquium Lyon Funnel plot Standard Error Odds ratio Symmetrical: No reporting bias

25 Comparaciones Indirectas Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001 Funnel plot Standard Error Odds ratio Asymmetrical: Reporting bias?

26 Comparaciones Indirectas Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001 Funnel plot Standard Error Odds ratio Asymmetrical: Reporting bias?

27 Comparaciones Indirectas 4. Validez de Metanálisis

28 Comparaciones Indirectas 5. Herramientas disponibles en CI 1.CI naive 2.CI no ajustadas o informales 3.CI ajustadas

29 Comparaciones Indirectas CI naive Los resultados de los brazos individuales de distintos ensayos se comparan como si pertenecieran al mismo ensayo Ofrece una evidencia equivalente a un estudio observacional y debería ser evitado. A B C A vs C C vs B A, A, A C, C, C, C, C B, B

30 Comparaciones Indirectas CI no ajustadas Los resultados de un solapamiento son consistentes con el test estadístico tradicional? Los resultados de los brazos individuales de distintos ensayos se comparan a partir de sus IC

31 Comparaciones Indirectas RAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999)35,65 (21,60-49,70) Adalimunab+MTX (ARMADA)45,70 (31,80-59,60) Infliximab +MTX (Maini 1999)21,70(11,20-32,30) Poblaciones comparables, misma indicación Respuesta del comparador en cada ensayo similar (IC95% superponibles) Comparación resultados (superposición IC95% ) CI no ajustadas Ej: Anti-TNF en artritis reumatoide

32 Comparaciones Indirectas Anti-TNF en artritis reumatoide Scandinavian Journal of RheumatologyScandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): ; 36, (6):

33 Comparaciones Indirectas Expuestos No Expuestos Expuestos No Expuestos Casos Personas-año

34 Comparaciones Indirectas Obesos No obesos Obesos No obesos Mortalidad Personas-año

35 Comparaciones Indirectas El problema es… Los IC son demasiado amplios Cada IC se calcula usando los datos correspondientes a cada brazo La comparación de dos IC no es un test estadístico

36 Comparaciones Indirectas CI no ajustadas: cuidado con los IC!! Los IC pueden solapar hasta un 29% y ser diferentes estadísticamente!!! Porcentaje de solapamiento del IC 0% Valor de P 5% 10% 15% 20%25%

37 Comparaciones Indirectas CI ajustadas Los medidas de estimación indirecta: odds ratio, riesgo relativo, hazard ratio, diferencia de riesgo y diferencia media así como los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas ln(OR) AB =ln (OR) AC - ln(OR) BC SE ln (OR) AB = SE ln (OR) AC 2 - SE ln(OR) BC 2 (Bucher et al J Clin Epidemiol 1997) A B C A vs C C vs B

38 Comparaciones Indirectas CI ajustadas: Calculadora ITC

39 Comparaciones Indirectas Comparaciones indirectas Cirugía coronaria by pass: Dosis altas frente a dosis bajas de aspirina Tres metanálisis sobre ensayos realizados desde 1979 a 1993 establecieron los efectos beneficiosos de aspirina tras cirugía coronaria Sin embargo no se tuvo en cuenta la dosis de aspirina usada (rango: 75 mg a 325mg) y se asumió equivalencia terapéutica Basándonos en estos resultados la dosis de mg se prescribió mayoritariamente, a pesar de que no hubo nunca una comparación frente a la dosis de mg

40 Comparaciones Indirectas Comparaciones indirectas

41 Comparaciones Indirectas Comparaciones indirectas

42 Comparaciones Indirectas Comparaciones indirectas RR= 11.6 (5.5 a 24.3) RR= 30.7 (7.2 a 120.6) RR= 10.1 (7.0 a 14.4) RR= 21.6 (10.9 a 43.0) Etanercept frente a placebo Infliximab frente a placebo Adalimumab frente a placebo Ustekinumab frente a placebo RR= 2.64 (0.54 a 13.07)Infliximab frente a etanercept RR= 3.04 (0.71 a 13.01)Infliximab frente a adalimumab RR= 1.15 (0.50 a 2.61)Etanercept frente a adalimumab RR= 0.54 (0.19 a 1.47)Etanercept frente a ustekimumab RR= 0.47 (0.21 a 1.05)Adalimumab frente a ustekimumab RR= 1.41 (0.29 a 6.81)Infliximab frente a ustekimumab

43 Comparaciones Indirectas ATE

44 Comparaciones Indirectas La comparación indirecta realizada por nosotros muestra una eficacia similar en las terapias biológicas disponibles en primera línea (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, abatacept, tocilizumab y golimumab). CERTOLIZUMAB PEGOL en artritis reumatoide Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía – BORRADOR PÚBLICO Fecha

45 Comparaciones Indirectas Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF-

46 Comparaciones Indirectas

47 Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

48 Comparaciones Indirectas Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

49 Comparaciones Indirectas DDD 2006Gasto 2006 Atorvastatina Pravastatina Fluvastatina Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA Implicaciones en gestión económica: Ejemplo estatinas Ahorro anual BALEARES

50 Comparaciones Indirectas Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI

51 Comparaciones Indirectas Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI Pag 2006 Pag 1048

52 Comparaciones Indirectas Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI Pag 2008 Pag 1052

53 Comparaciones Indirectas Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI

54 Comparaciones Indirectas Ejemplo CI + metanálisis

55 Comparaciones Indirectas 6. Conclusiones Las comparaciones indirectas permiten aportar evidencia en aquellos casos en los que las comparativas directas son no existentes La similaridad en la población analizada es una característica fundamental y necesaria en las CI La CI naives e informales no son suficientes para establecer conclusiones válidas Las CI permiten estrategias en las políticas de selección de medicamentos con importantes repercusiones en gestión económica

56 Comparaciones Indirectas 6. Conclusiones Las comparaciones indirectas y los metanálisis a pesar de ser entidades bien dferenciadas, presentan puntos en común El uso de ambas no es contradictorio, al contrario, incrementa las posibilidades para establecer el posicionamiento en el caso en que no exista una comparación directa Reducen amplias cantidades de información en porciones manejables Permiten desarrollar GPC Uso eficiente de los recursos Incrementan el poder y la precisión Limitan los sesgos y mejoran la exactitud


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