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Icíar Martínez López Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca TIPOS DE ESTUDIOS Y NIVELES DE EQUIVALENCIA.

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1 Icíar Martínez López Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca TIPOS DE ESTUDIOS Y NIVELES DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA

2 TIPOS DE ESTUDIO NIVEL DE EVIDENCIA ¿DE QUÉ VAMOS A HABLAR?

3 PARA DEMOSTRAR QUE… Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad equivalente Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad superior EL 1 ER PUNTO CLAVE: ¿para qué se realizan los EECC?

4 ¿POR QUÉ?

5 Profesionales de la salud Industria Gestión de fármacos Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad superior EL 1 ER PUNTO CLAVE: posiciona el fármaco

6 1.Ensayos clínicos directos entre 2 opciones para demostrar equivalencia o no inferioridad 2.Ensayos clínicos directos entre 2 opciones para demostrar superioridad 3.Ensayos clínicos que comparan cada fármaco con un tercer comparador común (placebo o fármaco) 4.Estudios observacionales de intercambios realizados TIPOS DE ESTUDIOS PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA

7 1.Ensayos clínicos comparativos que aportan evidencia de equivalencia terapéutica 2.Ensayos clínicos diferentes con un tercer comparador común 3.Ensayos clínicos cuyos resultados muestran diferencias estadísticas pero no se consideran importantes clínicamente 4.Ensayos pragmáticos RESULTADOS DE EECC PARA LA EVIDENCIA DE EQUIVALENCIA

8 TRATAMIENTO NUEVO SUPERIOR TRATAMIENTO ESTÁNDAR SUPERIOR -% +% 0% Inferioridad clínica Superioridad clínica Superior estadísticamenteRAR Inferior estadísticamente Mínimo valor de relevancia clínica ESTUDIOS DE SUPERIORIDAD, DE EQUIVALENCIA Y DE NO INFERIORIDAD Diferencia absoluta de riesgos

9 ¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA DE LA EQUIVALENCIA Delgado O, Puigventós F, Pinteño M, Ventayol P. Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Med Clin. (Barc).2007;129(19):736-45

10 ¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA DE LA EQUIVALENCIA Delgado O, Puigventós F, Pinteño M, Ventayol P. Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Med Clin. (Barc).2007;129(19): ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EQUIVALENTES BIOSIMILARES

11 La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante. No es Igualdad Terap é utica No es Intercambio Terap é utico No es Bioequivalencia Equivalencia Terapéutica: definición

12 Equivalencia en la práctica clínica Evidencia de Equivalencia Ensayos directos de Equivalencia Ensayos directos de No-inferioridad En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar...

13 Med Clín (Barc) 2007;129(19): Evidencia de equivalencia terapéutica Páginas 31 – 37 Cuaderno Apuntes

14 Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero no importantes clínicamente Escitalopram Definir relevancia clínica IC95% por debajo de lo definido como relevante

15 Fondaparinux - Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15). - En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64). - Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. - Equivalente terapéutico Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero en variables intermedias Turpie AG, Eriksson BI, Lassen MR, Bauer KA. A meta-analysis of fondaparinux versus enosaparin in the prevention of venous thromboembolism after major orthopaeduc surgery. J South Orthop Assoc 2002;11:182-8.

16 Ensayos que no resultan significativos estadísticamente Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente Ocurre si: muestra pequeña (poder insuficiente) diferencias menores de lo esperado dispersión datos subgrupos de pacientes La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485. Ensayo ClínicoReferencia, duraciónMedida de resultadosTiempo de eval. ResultadosP AtosibanReferencia Moutquin 2000 (n=247)Ritodrina 18 hMujeres no parto 48h48 h84,9%86,8%Ns French/Austr 2001 (n=241)Salbutamol 48hMujeres no parto 48h48 h93,3%95,0%Ns European 2001(n=245)Terbutalina 18hMujeres no parto 48h48 h86,1%85,3%Ns p>0.05 Atosiban vs. agonistas beta-2

17 RAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999)35,65 (21,60-49,70) Adalimunab+MTX (ARMADA)45,70 (31,80-59,60) Infliximab +MTX (Maini 1999)21,70(11,20-32,30) Poblaciones comparables, misma indicación Respuesta del comparador en cada ensayo similar (IC95% superponibles) Comparación resultados (IC95% superponibles) Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide

18 Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide Scandinavian Journal of RheumatologyScandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): ; 36, (6):

19 - Ensayos frente a comparadores diferentes - Mismo ensayo con varios grupos control Equivalencia Moxifloxacino Nº/Total (%) Comparador (amox, claritro, cefuroxima) Nº/Total (%) IC95% Respuesta Clínica310/354 (87.6)312/376 (83.0)-0.7, 9.5 Gemifloxacino Nº/Total (%) Comparador (claritromicina) Nº/Total (%) IC95% Respuesta Clínica183/214 (85.4)190/224 (84.6)-6.0, Resultados con sentido clínico Eficacia de cada comparador en otros estudios Solapamiento de IC95% para las mismas variables Antibióticos y exacerbaciones EPOC

20 ¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos? ¿es la misma para todos? Estudios observacionales Estudios Equivalencia Estudios No-Inferioridad Estudios de superioridad sin relevancia Estudios de superioridad sin significación Distintos estudios frente al mismo comparador Distintos estudios frente a diferentes comparadores Evidencia de equivalencia terapéutica

21 Niveles de Evidencia Evidencia 1 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad Estimación 2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica 3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística 4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común 5 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes Estudios observacionales Soporte Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico Evidencia de equivalencia terapéutica

22 Soporte a niveles anteriores 2-4Metanálisis principios activos de la misma clase que no muestra diferencias Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos) aplicar calidad elevada 2-4Revisiones sistemáticasPasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos) aplicar calidad moderada 1-5Revisiones de fuentes independientesPasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5 1-5Fuentes elaboradas tipo DrugDex, UptoDatePasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5 1-5PIT y Guías de Intercambio de otros centrosPasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5 1-5Editoriales (opinión de expertos)Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5. Útil para aplicar grado basado en calidad 5Metanálisis principios activos de la misma clase con test heterogeneicidad pasado Pasar a nivel 5 5GPC en que no se explicita preferencia por un principio activoPasar a nivel 5

23 Evidencia de equivalencia terapéutica

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27 Estatinas Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

28 Estatinas Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

29 Niveles de Evidencia Grados Evidencia Calidad elevadaCalidad moderada Evidencia 1 Muy elevadoElevado Estimación 2 ElevadoModerado 3 Bajo 4 Muy bajo 5 Evidencia de equivalencia terapéutica

30 Nivel de Evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE) Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC) Evidencia de equivalencia terapéutica Ejemplos

31 Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Bajo Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE) Bajo Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC) Muy elevado Ejemplos Evidencia de equivalencia terapéutica

32 Evidencia Nivel de Evidencia Grado de Evidencia Estimación Ejemplos Evidencia de equivalencia terapéutica

33 En resumen… ¿para qué sirve todo esto? … tan importante es determinar ventaja comparativa como ausencia de valor añadido… … definir equivalentes terapéuticos facilita el posicionamiento de los fármacos en guías terapéuticas y GPC… … disponer de una clasificación de niveles de equivalencia permite conocer el grado de evidencia de cada definición de equivalentes terapéuticos… … definir equivalentes terapéuticos tiene implicaciones en gestión económica: Medicamentos Homólogos… Muchas gracias


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