Fase 2 de nuevos ARVs  Estudio AI438011: BMS-663068, prodroga de BMS-626529 (inhibidor de fijación)  TAF (prodroga de TFV) –Estudio 292-0102 –Estudio.

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1 Fase 2 de nuevos ARVs  Estudio AI438011: BMS-663068, prodroga de BMS-626529 (inhibidor de fijación)  TAF (prodroga de TFV) –Estudio 292-0102 –Estudio 299-0102  Estudio MK1439007: doravirine (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa reversa)  Estudio LATTE: cabotegravir (inhibidor de la integrasa)

2  Diseño  Objetivo –Endpoint primario : no inferioridad de D/C/F/TAF a S24: % CV < 50 c/mL por intención de tratar, análisis snapshot (margen inferior de IC95% de 2 colas para la diferencia = -12%) –Endpoints secundarios: CV < 50 c/mL a S48, seguridad y tolerabilidad D/C/F/TAF STR 800/150/200/10 mg QD DRV 400 mg x 2 + COBI + F/TDF placebos QD DRV 400 mg x 2 + COBI 150 mg + F/TDF 200/300 mg QD D/C/F/TAF STR QD placebo Randomización* 2 : 1 Doble ciego Adultos ≥ 18 años Naïve de ARV CV > 5,000 c/mL CD4 cell > 50/mm 3 eGFR ≥ 70 mL/min Sensibilidad a DRV, FTC y TDF * La randomización fue estratificada por CV ( 100,000 c/mL) y raza (negro o no negro) Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD STR vs DRV + COBI + F/TDF QD N = 50 N = 100 S24S48 Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102 D = darunavir ; C = cobicistat ; F = FTC

3 D/C/F/TAF N = 103 DRV + COBI + F/TDF N = 50 Edad, años (mediana)3136 Mujer8%6% Raza negra35%34% CV (log 10 c/mL), mediana4.74.6 CV> 100,000 c/mL22%14% CD4 cell (/mm 3 ), mediana368433 CD4 < 200 /mm 3 10.7%20% eGFR (Cockroft-Gault), mL/min, mediana116110 Discontinuación a S4819 (18%)8 (16%) Por criterio del investigador10 Por eventos adversos22 Pérdida de seguimiento/retiro del consentimiento10 / 44 / 2 No conformidad20 Características basales y disposición Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

4 Respuesta al tratamiento CV < 50 c/mL, ITT, análisis snapshot D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDF 171/ 196 174/ 195 96/ 112 104/ 117 703 /753 680/ 750 25 50 100 75 74.8 74.0 % Diferencia ajustada (IC95%) = 3.3% (- 11.4 ; 18.1) 76.7 84.0 Análisis primario, S24 (Global) 0 S48 Diferencia ajustada (IC95%) = -6.2% (- 19.9 ; 7.4) D/C/F/TAF DRV + COBI + F/TDF Fallo virológico16%12% Sin datos8%4% Resultado a S48 D/C/F/TAF DRV + COBI + F/TDF S24+ 186+ 139 S48+ 231+ 212 p : no significativa CD4/mm 3 respuesta Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

5 Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD D/C/F/TAF N = 103 DRV + COBI + F/TDF N = 50 Fallo virológico6 (5.8%)2 (4%) No emergencia de resistencia a TDF, FTC o DRV  Criterios para test de resistencia –Fallo virológico confirmado: 2 CV consecutivas > 50 c/mL y una CV > 400 c/mL en S8 o después –Segunda muestra confirmatoria, hacer test de resistencia Datos de resistencia a S48 Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

6 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDF EA grado 3-46.8%8.0% EAs (todos los grados) en ≥ 10% de los pacientes en cualquier grupo Diarrea21.4%26% Infección del tracto respiratorio superior15.5%14% Fatiga13.6%18% Nausea12.6%10% Rash11.7%8% Flatulencia4.9%12% Dolor en extremidades7.8%10% Deficiencia de vitamina D1.9%10% Vomitos3.9%10% EAs serios4.9%4.0% EA que llevaron a la discontinuación N = 2 Rash; dependencia de sustancias N = 2 Empeoramiento de la diarrea Tubulopatía proximal renal Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Eventos adversos a S48 Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

7 Resultados renales a S48 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDFP Media (IC 95 %) de cambio de creatinina desde el basal, mg/dL + 0.06 (0.04 - 0.08)+ 0.09 (0.05 - 0.14)0.053 Mediana de descenso en eGFR (Cockroft-Gault), mL/min -2.9-10.60.017 Mediana de cambio en la relacion proteina ligando de retinol /creatinina en orina, mg/g + 9%+ 54%0.003 Mediana de cambio en la relacion beta-2 microglobulina/creatinine en orina, mg/g -42%+2.3%0.002 Mediana de cambio la relacion albumina/creatinine en orina, mg/g -13.1% -22.6% 0.17 Mediana cambio en la relación proteína/creatinina, mg/g -8.22%-27.52% 0.19 Mediana de cambio en excreción fraccional de fosfatos + 2.4%+ 1.8%ns Emergencia de proteinuria32%34%ns Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

8 Porcentaje de cambio en densidad mineral ósea (DEXA) desde el basal Cadera totalColumna lumbar -0.53 -0.84 -2.09 -3.82 -5 -4 -3 -2 0 p < 0.001 S24S48 -1.09 -1.57 -3.82 -3.62 -4 -3 -2 0 p < 0.001p = 0.003 S24S48 Subestudio óseo, resultados a S48 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDFP Descenso DMO > 3% en cadera18.3%61.7%< 0.001 Descenso DMO > 3% en columna lumbar32.5%55.3%0.002 Incremento P1NP (formación ósea)+ 4.7%+ 52.5%< 0.001 Incremento CTx (reabsorción ósea)+ 23.2%+ 74.4%< 0.001 P1NP : pro-colageno Tipo 1 propeptido N-terminal ; CTx : telopeptido C-terminal Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102 D/C/F/TAF DRV + COBI + F/TDF

9 Mediana de cambio en parámetros lipídicos y metabólicos a S48 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDFp Colesterol total, mg/dL+ 40+ 5< 0.001 LDL-colesterol, mg/dL+ 26+ 4< 0.001 HDL-colesterol, mg/dL+ 7+ 30.009 Razón colesterol total:HDL-cholesterol0.0-0.20.15 Triglicéridos, mg/dL+ 29-50.007 Glucosa sérica, mg/dL+ 5+ 70.33 Iniciación de agente hipolipemiante a S486.8%8% Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015, epub ahead of print GS-US-299-0102

10 Estudio GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102  Conclusión –D/C/F/TAF mejoró significativamente los parámetros renales y óseos respecto a DRV + COBI + F/TDF en pacientes HIV+ naïve de tratamiento antiretroviral : Menos proteinuria Menor cambio en DMO en cadera y columna lumbar –Limitaciones del estudio Pequeño tamaño de la muestra Cada participante tuvo que tomar 5 comprimidos (doble ciego) lo cual no es ideal para la adherencia del paciente y su permanencia en el estudio Pocas mujeres enroladas – D/C/F/TAF STR ofrece una buena opción para inicio de tratamiento ARV con Alta barrera para resistencia de DRV Y la potencial mejoría en la seguridad a largo plazo renal y ósea con TAF