Silvia Suárez Cunza Neuroquímica – 2009-II Maestría en Neurociencias

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1 Silvia Suárez Cunza Neuroquímica – 2009-II Maestría en Neurociencias
Neuropéptidos Silvia Suárez Cunza Neuroquímica – 2009-II Maestría en Neurociencias

2 Neuropéptidos Un neuropéptido es una cadena de dos o más aminoácidos unidos por enlaces peptídicos que se diferencian de las proteínas por la longitud de la cadena de aminoácidos, puede variar desde dos aminoácidos (ej: carnosina) hasta más de 40 aminoácidos (CRH). Actúan como neurotransmisores o neuromoduladores. En la neurona presináptica aumentan o disminuyen la liberación de neurotransmisores; en la postsináptica modulan la actividad estos por alosterismo en los receptores o por interferencias con los segundos mensajeros. Sus funciones están relacionadas con la regulación del mecanismo nervioso del aprendizaje y la memoria, regulación la ingesta de la comida y bebida, regulación del comportamiento sexual y el control del dolor, entre otros. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

3 Neuropéptidos con actividad de neurotransmisor actúan sobre canales iónicos y sus acciones son rápidas y directas. Neuropéptidos con actividad neuromoduladora producen cambios bioquímicos y sus efectos pueden durar minutos, horas hasta días. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

4 Neuromoduladores Neuromoduladores son sustancias endógenas, productos del metabolismo, que se originan fuera de la sinapsis y que modifican la excitabilidad neuronal, actúan de manera similar a un neurotransmisor, con la diferencia de que no queda restringido al espacio sináptico sino que se difunde por el fluido extracelular. Los neuromediadores son transmisores químicos que aumentan las respuestas post sinápticas y se los ha denominado segundos mensajeros. Un neuromediador  proteíco de membrana que específicamente es un ligando,  media la acción de una sustancia sobre un determinado receptor. Por ejemplo, el ligando endógeno para las benzodiacepinas o los barbitúricos en el receptor GABA. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

5 Los neurotransmisores y neuromoduladores actúan como transmisores o propagadores de mensajes específicos o primeros mensajeros, que al activar al sistema trasductor de la adenilato ciclasa membranal, activan al sistema amplificador que transforma al ATP o GTP en AMPc o GMPc o segundo mensajero, que al activar diversos componentes enzimáticos, dan orígen a la respuesta celular. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

6 Lugar de origen Hay péptidos neurohipofisarios (producidos por el lóbulos posterior de la neurohipófisis): ACTH, oxitocina, prolactina Péptidos hipotalámicos (producidos por el hipotálamo, que controlan en gran manera al sistema endocrino): TRH, CRF, somatostatina Péptidos gastrointestinales: sustancia P, Caeralina, Colecistocinina, Factor de Crecimiento Insulínico (IGF), Galanina, Gastrina, Glucagón, Insulina, Insulina B, Péptido YY, Péptido intestinal vasoactivo (VIP), PHM-27, Polipéptido gástrico inhibidor, Polipéptido gástrico liberador, Secretina Péptidos opiáceos endógenos: endorfinas, encefalinas 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

7 Familias de neuropéptidos
Oxitocina/vasopresina. Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la neuroquinina A, Espantida, Filomedusina, Fisalaemianina, Kasinina, Neurocinina A, Neurocinina B, Substancia P, Uperoleína). Péptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la hormona liberadora de la hormona de crecimiento —GHRH1-24—, etc) Péptidos relacionados con polipéptidos pancreáticos (que incluye al neuropéptido Y, entre otros). Péptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la proencefalina, la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las encefalinas). Otros: ATP, Oxido nítrico, Substancia desplazadora de la clonidina, carnosina. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

8 Clasificación Péptidos opiodes: Péptidos gastrointestinales:
Met-encefalina, Leu-encefalina Alfa-endorfina, N-acetil-b-endorfina, a-neoendorfina, b-neoendorfina. Dinorfina A, dinorfina B. Péptidos gastrointestinales: Sustancia A, neurocinina A, neurocinina B, VIP, colecistocinina, gastrina, neurotensina, neuropéptido g, bombesina, galanina. Péptidos hipotálamo-hipofisiarios: Alfa-MSH, ACTH, vasopresina, oxitocina, TRH, somatostatina, CRH, GHRH, GnRH. Otros: Bradicinina, neuropéptido Y, atriopeptinas, …. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

9 Péptidos opioides: son neuromoduladores de las vías del dolor, derivan de tres moléculas precursoras, proopiomelanocortina, proencefalinas y prodinorfinas. Su acción es principalmente inhibitoria a nivel de la célula postsináptica; en la presináptica su función es básicamente inhibitoria de la liberación del neurotransmisor. Péptidos hipotálamo-hipofisiarios: inicialmente conocidos por su acción hormonal, actualmente también se les reconoce por su distribución en neuronas de diversas áreas del sistema nervioso. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

10 Péptidos gastrointestinales: originalmente aislados de las células del sistema gastrointestinal, están constituidos por una variedad de familias de neuropéptidos. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

11 Biosíntesis de neuropéptidos
La biosíntesis, es muy similar entre todos ellos y se parece al de las hormonas proteicas y otras proteínas secretoras. El RNAm se sintetiza en el soma y después se traduce en los ribosomas de las dendritas, dando lugar a péptidos que se secretan como neurotransmisores. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

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13 Biosíntesis de neuropéptidos
Síntesis de un péptido precursor o pre-proteínas Desplazamiento a las cisternas del retículo endoplasmático, donde se desintegra la secuencia \"pre\“: se produce una proproteína. Transporte al aparato de Golgi donde van a escindirse para producir péptidos más cortos. Posteriormente para que tenga lugar la finalización del proceso postranslacional van a ser reunidas en los gránulos neurosecretores. Transporte a los terminales nerviosos para su almacenamiento y posterior liberación. Puede tener lugar una amidación en el terminal carboxilo (C) y una acetilación del terminal amino (N), se pueden constituir uniones de disulfuro, ciclarse el glutamato, etc. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

14 Inactivación de neuropéptidos
Una vez liberado en la sinapsis como un neurotransmisor se produce la difusión del neuropéptido pudiendo ejercer otros efectos a grandes distancias del lugar de secreción, y que afecta a grupos neuronales y otras áreas de intervención: neuromodulador. Luego no son recaptados y reciclados por la neurona y se deduce que la cantidad de péptidos que se vayan a liberar depende de los almacenamientos adecuados de sus proteínas precursoras. En cuanto a su desactivación, al no haberse encontrado sistemas de transporte de membrana efectivos, parece que ésta se lleva a cabo por medio de la acción de las peptidasas activas. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

15 Neuropéptidos opioides
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16 Esquema de los genes que codifican para péptidos opioides
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17 (Modificado de Feldman y cols., 1997.)
A: Preproopiomelanocortina (PPOMC) y sus fragmentos b-endorfina, hormona estimulante de los melanocitos a, b y g (a, b y g-MSH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona lipotrópica b (b-LPH). B: Preproencefalina (PPENK) y sus fragmentos metionina-encefalina (Met-enk), leucina-encefalina (Leu-enk), péptido E y F. C: Preprodinorfina (PPDYN) y sus fragmentos a y b neoendorfina, dinorfina A, B y 1-8 (DinA, DinB y Din1-8). D: prepronociceptina (PPNOC) y sus fragmentos nocistatina, nociceptina y prepronociceptina , (PPNOC ). (Modificado de Feldman y cols., 1997.) 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

18 POMC (266 aa) 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

19 Gen POMC 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

20 Inducción de la síntesis de eumelanina por la α-MSH: La ruta de p53 es activada por la radiación UV o por daño químico al DNA, y este transactiva la transcripción POMC como un factor transcripcional. El POMC mRNA sigue la secuencia de traducción para una proteína y los diferentes neuropéptidos son generados por un procesamiento tejido específico y la modificación post- translación incluye la actividad de rompimiento por endopeptidasa y exopeptidasa, α-amidación y acetilación, produciendo los miembros de la familia melanocortina como el eumelanina. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

21 La proopiomelanocortina, que puede dar lugar a un mínimo de ocho hormonas a partir de un solo producto génico. No todos los productos aparecen a la vez en un solo tipo de célula, sino que se producen en células separadas en función de su contenido en proteasas específicas, necesarias para cortar el propéptido (pro-hormona), de controles metabólicos específicos y de diferentes reguladores positivos. Así, mientras que la proopiomelanocortina se expresa tanto en la célula corticotropa de la hipófisis anterior como en la célula de la pars intermedia, los estímulos y productos son diferentes. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

22 Met-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Leu-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
b-endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu. Met-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Leu-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

23 Sustancia P La sustancia P: primera sustancia neuroactiva que se propone como neurotransmisor. Posteriormente, fue identificada como el primer neuropéptido activo y se propuso como neurotransmisor. Contiene once aminoácidos, de los cuales los seis correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su actividad biológica Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 Estimula la contracción de los músculos lisos vasculares y extravasculares, provoca un intenso refuerzo de la salivación. Presenta propiedades hipotensoras potentes no bloqueada por la atropina. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

24 Distribución Se ha demostrado la presencia de Sustancia P en el cerebro y otras regiones del el SNP (iris, piel, vía nigroestrialtal,  glándulas salivales) y en la mayor parte de las áreas del SNC, con concentraciones elevadas en el hipotálamo y en el asta dorsal de la médula espinal, su concentración en la sustancia negra es la más alta hasta ahora reportada. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

25 Como neurotransmisor: Se ha establecido la liberación de sustancia P relacionada con el estímulo y dependiente de calcio, al parecer es empleado como neurotransmisor por los ganglios para sinapsis sensitivas. Se cree que la Sustancia P ejerce una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos. Las endorfinas, morfinas inhiben la liberación de Sustancia P de cortes del núcleo trigeminal. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

26 Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una acción selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribución subcelular paralela a la de la sustancia P y de sus receptores. Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos. Igualmente, también actúa la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema nervioso periférico (SNP): en el iris, la piel y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado la concentración más alta y se libera a partir de estímulos despolarizantes en cortes de esta sustancia negra. Esta liberación desaparece por la acción sensible del GABA a la picrotoxina, esto indica un control presináptico por medio de los receptores GABAérgicos. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

27 Antes se pensaba, por su similar distribución, que la sustancia P y la dopamina coexistían en los terminales dopaminérgicos de la corteza prefrontal. Pero por medio de estudios se ha demostrado que esto no es así, la pérdida de uno de ellos no va unida a la del otro; no obstante, hay pruebas de la interacción de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminérgicos. También coexiste la serotonina con la sustancia P en los núcleos del rafe del tronco encefálico. Se ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de tirotropina (TRH). La depleción de estas tres sustancias tienen lugar cuando se destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

28 Receptor de la Sustancia P
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29 Receptor de Sustancia P
Por medio de estudios de ligandos y de bioanálisis se han detectado receptores específicos para la sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustancia P son relativamente lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por concentraciones muy bajas del péptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor de alta afinidad. La interacción del receptor con esta sustancia trae consigo alteraciones del recambio del fosfatidil inositol y movilización del calcio celular, pero parece que no está mediada por nucleótidos cíclicos. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

30 Sustancia P y mecanismo del dolor
Al lesionarse los tejidos, se descargan enzimas proteolíticas, que actúan a nivel local sobre las proteínas tisulares para librar sustancias que excitan a nociceptores periféricos, la estimulación directa de los nociceptores hace que se descarguen sustancias que incrementan la percepción del dolor, la sustancia P es el mejor estudiado de estos nociceptores, se descarga desde las terminales nerviosas de las fibras C en la piel durante la estimulación nerviosa periférica. Produce eritema al dilatar los vasos cutáneos, y edema por descarga de histamina. En animales la sustancia P excita a neuronas nociceptivas del ganglio de la raíz dorsal y del asta dorsal, si las fibras que funcionan por medio de la sustancia P son destruidas produce analgesia. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

31 La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la médula espinal sobreviene una acción analgésica, además ésta también reduce el tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor. Los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la liberación de la sustancia P en el núcleo trigeminal, que transmite la información dolorosa, por lo tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia P y los neurotransmisores opioides endógenos implicados en los procesos de analgesia del SNC. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

32 Neuroquímica del dolor
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33 Estímulos inmunológicos y no inmunológicos que inducen la degranulación de los mastocitos
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36 Neural modulation of inflammation; some of the major pathways
Neural modulation of inflammation; some of the major pathways. Neural modulation can have both proinflammatory (left) and anti-inflammatory (right) effects. In response to noxious stimuli or tissue injury, unmyelinated sensory C fibers release proinflammatory tachykinins such as substance P; substance P induces vasodilation and increases endothelial permeability and inflammatory cell influx. In addition, ligation of the neurokinin-1 receptor (NK-1R) on inflammatory cells leads to further release of substance P and proinflammatory cytokines. The cholinergic anti-inflammatory pathway signals through the efferent vagus nerve and is mediated primarily by nicotinic acetylcholine receptors on tissue macrophages -- the pathway leads to decreased NF-κB activation, preservation of HMGB1 nuclear localization and decreased production of proinflammatory cytokines. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

37 Activation of the sympathetic nervous system also has predominantly anti-inflammatory effects that are mediated through direct nerve to immune cell interaction or through the adrenal neuro-endocrine axis. Interaction of norepinephrine and epinephrine with ß-adrenergic receptors on immune cells leads to decreased production of proinflammatory cytokines and increased production of anti-inflammatory cytokines. In the very early stages of acute inflammation, catecholamines may also exert some proinflammatory effects through the α2 aderenoreceptor on macrophages. Wang et al. decreased mortality from sepsis in mice, using nicotine to activate the cholinergic anti-inflammatory pathway. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

38 Otros neuropéptidos Péptidos orexígenos: los más conocidos son el neuropéptido Y (NPY), hipocretina/orexina. Péptidos anoréxigenos: se conocen igualmente dos neuropéptidos anorexígenos o supresores del apetito: la pro-opiomelanocortina, y la transcriptasa relacionada con la cocaína-amfetamina (CArT) 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

39 El neuropéptido Y (NPY) es un neurotransmisor péptido de 36 aminoácidos que se encuentra en el cerebro y el sistema nervioso autónomo, y actúa aumentando los efectos vasoconstrictores de las neuronas noradrenérgicas. El NPY ha sido asociado con varios procesos fisiológicos cerebrales, incluyendo la regulación del balance energético, la memoria, el aprendizaje y la epilepsia. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

40 Esquema de los mecanismos de regulación del apetito
Esquema de los mecanismos de regulación del apetito. NPY: neuropéptido Y; AGRP: agouti related protein; POMC: proopiomelanocortina; CART: cocaine and amphetamine-regulated transcript; PYY: polipétido YY; PP: polipéptido pancreático; CCK: colecistocinina; GLP-1: glucagon-like peptide-1; OXM: oxintomodulina 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

41 Síntesis de Carnosina La carnosina es un dipéptido endógeno expresado en diversos tejidos del cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central, donde es principalmente encontrado en las células gliales y ependimales. Es sintetizada por la carnosina sintetasa, que condensa la alanina e histidina en presencia de ATP y magnesio, desciende también su actividad en el bulbo tras la desaferentación que resulta de la destrucción de las células receptoras epiteliales.  03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

42 Es inactivada por la carnosinasa es una peptidasa que hidroliza en presencia de manganeso o cualquier otro catión divalente.  La enzima está presente en la mucosa olfatoria  y en el bulbo, siendo en la primera donde tiene mayor actividad.  Estudios in vitro e in vivo han revelado que la carnosina puede ejercer efectos neuroprotectores a través de varios mecanismos como buffer citosólico, actividad antioxidante, excitoxicidad antiglutamaérgico, y propiedades quelantes de metales. 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM

43 ¡Gracias! 03/09/09 Fac. Medicina - UNMSM