INTEGRACIÓN PSÍQUICA INCONSCIENTE DEL TEMPERAMENTO Conservación de la vida Estructuración psíquica de la actividad endocrina: equilibrio nutricional, hídrico.

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1 INTEGRACIÓN PSÍQUICA INCONSCIENTE DEL TEMPERAMENTO Conservación de la vida Estructuración psíquica de la actividad endocrina: equilibrio nutricional, hídrico y térmico del cuerpo. Estructuración psíquica de la actividad inmunitaria.

2 INTERRELACIÓN PSICO-ENDOCRINA Los niveles metabólico y celular de estabilización de la actividad corporal

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5 HORMONAS HIPOTALÁMICAS Hormonas liberadoras:actúan sobre: Hormona liberadora de la tirotrofina:tirotrofina; prolactina Hormona liberadora del ACTHACTH; beta-lipotrofina Hormona liberadora de las gonadotrofinasLH, FSH Hormona liberadora de la hormona de crecimientoHormona de crecimiento Factor liberador de prolactinaProlactina Factor liberador de la MSHMSH; β-endorfina. Hormonas o factores inhibidores: Factor inhibidor de la prolactina (dopamina)Prolactina Hormona inhibidora de la hormona de crecimiento (somatostatina)Hormona de Crecimiento Factor inhibidor de la hormona estimulante de los melanocitosMSH

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8 DETERMINACIÓNCINÉTICADETERMINACIÓNCINÉTICA D E T E R M I N A C I Ó N E P I G E N É T I C A AMBIENTE FISICOQUÍMICO GENÉTICO-CELULAR METABÓLICO-TISULAR FUNCIONAL-ORGÁNICO INCONSCIENTE-PALEOCORTICAL CONSCIENTE-NEOCORTICAL ESTRUCTURA SOCIAL

9 INTERRELACIÓN PSICONEUROENDOCRINA Estudios clásicos:  Hormonas liberadoras del hipotálamo y la regulación de la liberación de las hormonas tróficas de la adenohipófisis  La secreción de las hormonas hipofisarias en respuesta a la actividad psíquica y los efectos de la experiencia Estudios recientes:  Mecanismos de la acción hormonal. Efectos de las hormonas sobre la actividad funcional y psíquica del cerebro, especialmente de las hormonas sexuales, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas.  Control psíquico de la actividad metabólica a través de la acción hormonal: Las hormonas secretadas en respuesta a señales psíquicas pueden modificar la actividad metabólica del mismo cerebro como de otros tejidos

10 MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL 1. ACCIONES DE DESARROLLO, como la diferenciación sexual, los efectos de la hormona tiroidea y del ácido retinoico 2. EFECTOS REVERSIBLES Y A MENUDO CÍCLICOS SOBRE LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS NEURONAS Y CÉLULAS GLIALES, como los que regulan los cambios cíclicos del comportamiento en la reproducción y el ritmo sueño-vigilia 3. EFECTOS EXPERIENCIALES, como son los cambios en la secreción hormonal inducidos por el ambiente que a su vez provocan cambios en el cerebro, adaptativos o maladaptativos, por ejemplo en el estrés 4. EFECTOS DE PROTECCIÓN DE LAS NEURONAS O QUE POTENCIAN LOS DAÑOS QUE CONDUCEN A LA MUERTE CELULAR

11 DOS FORMAS DE ACCIÓN HORMONAL SOBRE LAS CÉLULAS

12 ACCIÓN HORMONAL SOBRE LA EXPRESIÓN GENÉTICA

13 La acción hormonal sobre las neuronas blanco depende del tipo de procesos que desencadenan dentro de las células Algunas hormones se convierten en el cerebro en productos más o menos activos que luego interactúan con receptores específicos Sus efectos sobre el cerebro se producen a través de receptores intracelulares y de membrana que finalmente modifican la expresión genética EFECTOS DE LAS HORMONAS SOBRE LA ACTIVIDAD CEREBRAL

14 RECEPTORES Los receptores de glucocorticoides son de dos tipos:  1) receptores tipo 1 que tienen dos subunidades: una que se liga al ADN y otra al esteroide. Se encuentran en neuronas y glía en todo el cerebro  2) receptores tipo 2 (para mineralocorticoides en el riñón) están distribuidos en todo el cerebro, pero principalmente en el hipocampo Los receptores de vitamina D 3 también tienen dos subunidades para el ADN y la hormona Se encuentran en todo el cerebro, especialmente en el cerebro anterior.

15 RECEPTORES Los receptores de estradiol son nucleares y citosólicos; son similares a los del útero Se encuentran en neuronas de la hipófisis, hipotálamo, área preóptica y amígdala del adulto (también se encuentran en la corteza y el hipocampo en la etapa embrionaria) Los receptores de progesterona se encuentran en la hipófisis El sitio principal de acción del estradiol y la progesterona es el núcleo ventromedial del hipotálamo Los receptores de andrógenos están ampliamente distribuidos en el cerebro, con una mayor concentración en hipotálamo y estructuras límbicas

16 RECEPTORES Los receptores esteroideos de membrana, para glucocorticoides y gonadales están acoplados a proteínas G. Interactúan con receptores dopaminérgicos y adrenérgicos, GABA a (por eso tienen efecto anestésico, ansiolítico e hipnótico) La progesterona también tiene efectos directos sobre la membrana celular (así promueve la maduración de los espermatozoides): facilita la liberación de dopamina, hormona liberadora de LH, oxitocina Hay relaciones directas entre las acciones genómicas y las de membrana

17 EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 1. También interactúan con receptores que alteran la actividd genómica y afectan la síntesis de proteínas específicas durante el desarrollo 2. Las hormonas tiroideas alteran las funciones cerebrales del adulto en forma al mismo tiempo semejante y diferente de su acción durante el desarrollo 3. El primer paso es la transformación de T4 en T3 que se liga a receptores nucleares, citosólicos y de la membrana sináptica 4. Los receptores nucleares T3 se encuentran altas concentraciones en el sistema nervioso durante la gestación, más que en el adulto 5. En el feto humano se incrementan entre la 10ª y la 16ª semana, cuando la multiplicación de los neuroblastos es alta

18 EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 6. El efecto principal de T3 es el desarrollo del citoesqueleto neuronal 7. El efecto más importante del hipotiroidismo es un neuropilo hipoplásico (dendritas más cortas y espinas escasas) 8. También interviene en la formación de las sinapsis 9. El rasgo más destacado de la acción neural de la hormona tiroidea en el adulto es la baja sensibilidad a la norepinefrina en el hipotiroidismo (posiblemente por reducción de espinas dendríticas 10. La deficiencia de hormona tiroidea aumenta la probabilidad de enfermedad depresiva, mientras que su exceso incrementa la probabilidad de manía

19 HORMONAS ESTEROIDEAS ESTRÓGENOSESTRADIOL ANDRÓGENOSTESTOSTERONA PROGESTIONASPROGESTERONA GLUCOCORTICOIDESCORTICOESTERONA MINERALOCORTICOIDESALDOSTERONA VITAMINA D1,25-(OH)2 VIT. D3

20 NEUROESTEROIDES Son los esteroides generados en el cerebro Esteroides neuroactivos son todos los esteroides (medicamentos inclusive) que tienen alguna acción sobre el cerebro

21 EFECTOS DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS El cerebro convierte la testosterona en  5  -dihidrotestosterona (5  -dht) en la hipófisis, tronco ceebral, hipotálamo y corteza cerebral.  Regula la secreción de gonadotrofinas, y estradiol en el hipotálamo, estructuras límbicas, corteza cerebral e hipófisis La progesterona induce comportamiento sexual femenino La testosterona y el estradiol estimulan el comportamiento sexual heterotípico Los estrógenos y los glucocorticoides actúan directamente sobre receptores nucleares La vitamina D, antes de actuar sobre el cerebro es convertida en su metabolito activo 1,25-dihidroxi vitamina D3 en hígado y riñón

22 RECEPTORES PARA ESTEROIDES  La mayoría de receptores esteroideos son intracelulares  Receptores genómicos para las hormonas esteroideas han sido claramente identificadas en el sistema nervioso  Los receptores para hormonas esteroideas son fosfoproteínas que tienen un dominio que se liga al ADN y un dominio que se liga al esteroide. Los receptores genómicos para hormonas esteroideas se han identificado en todo el sistema nervioso

23 EFECTOS DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS SOBRE EL CEREBRO Las hormonas esteroideas de algún modo vinculan el ambiente con el genoma La información psíquica influye sobre la secreción hormonal. Las hormonas actúan sobre el genoma y modifican su estado activo Dicha influencia se mide comprobando los cambios en los ribosomas y ARNm, el diámetro nuclear y los cambios en la cromatina En las neuronas embrionarias los cambios son permanentes. En las adultas, son transitorios Los glucocorticoides intervienen en la diferenciación de las neuronas adrenérgicas / colinérgicas en dirección adrenérgica También intervienen en la formación de las neuronas serotinenérgicas del cerebro

24 Las hormonas esteroideas facilitan el crecimiento de colaterales y la reinervación de las sinapsis Otra la acción de los esteroides es la reducción de la muerte celular La activación de adaptación del comportamiento a situaciones externas es mediada por hormonas Además de los llamados efectos activacionales de las hormonas secretadas cíclicamente, hay un modo de secreción en respuesta a experiencias (estrés, miedo, agresión, encuentro sexual) que conducen a respuestas adaptativas del cerebro Alostasis: la adquisición de estabilidad por medio del cambio. La corteza adrenal y el sistema autonómico son sistemas alostáticos, promueven la adaptación por tres vías:  Por actividad repetida por los eventos estresantes  Por falta de “apagado” después que el desafío ha pasado  Imposibilidad de ser activado adecuadamente, permitiendo que otros sistemas contra-regulados se tornen hiperactivos (CONT….)

25 El incremento de la atrofia neuronal y la pérdida neuronal durante la senescencia por estrés sociopsíquico son ejemplos de sobrecarga alostática El concepto de sobrecarga alostática implica una paradoja en la acción de los esteroides adrenales: por un lado protegen en el corto plazo, pero por otro causan daño en el largo plazo. “Buen estrés” es el manejo eficiente de una respuesta alostática “Mal estrés” es la persistencia o la ineficiencia de la respuesta adaptativa normal Hay gradientes del status de salud a la par del status socioeconómico que no se explican por fallas en el acceso a los servicios de salud. Por lo tanto será relevante comprender en el futuro el papel de situaciones como falla del sentido de control, abandono, miedo o angustia persistente, dietas, ejercicios, y el impacto de situaciones que regulan los sistemas alostáticos, como son las relaciones familiares y del trabajo. (CONT….)

26 EFECTOS DE LAS HORMONAS SEXUALES Las hormonas gonadales intervienen en la diferenciación sexual del tracto genital y del cerebro En humanos, esta diferenciación se produce a mediados de la gestación Los efectos de la 5  -dht o del estradiol sobre la diferenciación sexual del cerebro depende de los respectivos receptores La masculinización depende de 5  -dht o de una acción combinada con estradiol sobre células diferentes En algunos mamíferos además de la masculinización se requiere de un proceso de desfeminización

27 La testosterona y el estradiol estimulan el crecimiento de las dendritas en neuronas del hipotálamo en los machos Las hormonas gonadales, así como los esteroides adrenales, pueden producir tanto protección como daño tisular. Los efectos duraderos de la secreción gonadal que ocurren normalmente durante la vida se cree que facilitan la terminación de la función cíclica del hipotálamo respecto de la ovulación. En caso de la supresión de la función gonadal por estrés repetido es probable que prive al cerebro y al sistema cardiovascular de la acción protectora de las hormonas gonadales, incrementando la sobrecarga alostática. (CONT….)

28 INTERRELACIÓN PSICO-INMUNITARIA Los niveles metabólico y celular de defensa de la integridad corporal.

29 La actividad inmunitaria es una forma de defensa o protección de todo sistema vivo ante agentes que pueden provocar la desintegración de alguno de sus componentes o de todo el individuo En las personas: ante virus, bacterias, hongos, parásitos; ante sus propias células modificadas; ante sustancias El sistema inmunitario es un conjunto de tejidos cuyas células circulantes tienen receptores para moléculas derivadas de los agentes invasores y producen una red química intercelular de citokinas EL SISTEMA INMUNITARIO

30 DIFERENCIACIÓN CELULAR EN EL SISTEMA INMUNITARIO

31 Inmunodeficiencia  Síndrome de Down  Agenesia del cuerpo calloso  SIDA Autoinmunidad  Miastenia gravis  Encefalomielitis diseminada aguda  Esclerosis múltiple  Enfermedades del tejido conectivo Alergia  Anafilaxia  Urticaria TRASTORNOS INMUNITARIOS

32 INTEGRACIÓN DE LA ACTIVIDAD INMUNITARIA EL SISTEMA INMUNITARIO ES AUTÓNOMO CIERTOS PÉPTIDOS MODIFICAN LA RESPUESTA LINFOCITARIA MOLÉCULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO SON PRODUCIDAS POR NEURONAS DEL CEREBRO CIERTOS DESÓRDENES PSÍQUICOS MODIFICAN LA RESPUESTA INMUNITARIA CAMBIOS DE ACTITUD DEL ENFERMO MEJORAN EL PRONÓSTICO DE CIERTAS ENFERMEDADES

33 LA RELACIÓN PSICOINMUNITARIA

34 Se regula el incremento de la actividad inmunitaria, la focalización y limitación de sus efectos, y la reversión a su estado inicial  Intrínseca: por medio de citokinas; células T supresoras  Extrínseca: psíquica, neural y metabólica (endocrina) TIPOS DE REGULACIÓN DEL ESTADO DE INMUNIDAD

35 1. RECEPTORES PARA MENSAJEROS QUÍMICOS EN EL TEJIDO LINFOIDE: NeurotransmisoresNeuropéptidosH. esteroideas  -adrenérgicosH. De crecimientoEsteroides I y II  -adrenérgicosProlactinaEstrógenos DopaminaACTHProgesteronas SerotoninaHL-ACTHAndrógenos AcetilcolinaSustancia P HistaminaSomatostatina VIP, vasopresina Hormonas tiroideas Endorfinas, encefalinas REGULACIÓN NEURAL

36 2. DOBLE SEÑALIZACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA Estímulo neuralEstímulo inmunitarioReceptorSegundos Mensajerosmensajeros Modulación de la expresión genética de la célula

37 INERVACIÓN NEURAL DEL TEJIDO LINFOIDE  Hay terminaciones axonales del simpático y parasimpático en los tejidos inmunitarios: médula ósea, timo, bazo y ganglios linfáticos  Las catecolaminas producen efecto estimulante a bajas concentraciones y efecto inhibidor a altas concentraciones: Suprimen la producción de anticuerpos Suprimen la actividad citolítica de linfocitos T Aumentan la actividad de células NK Disminuyen la actividad linfocitaria del bazo

38 EFECTOS DE LAS LESIONES CEREBRALES EN LA INMUNIDAD CELULAR En animales:  lesiones del hipotálamo anterior protegen del shock anafiláctico, disminuyen el número de células del bazo, la respuesta antigénica, el número de células NK  lesiones del hipocampo y la amígdala producen aumento de la respuesta inmunitaria del timo y el bazo En humanos:  Lesiones del HI disminuyen el número de células T en el bazo, y de la actividad de las células NK  Habría mayor incidencia de desórdenes inmunitarios en zurdos

39 REGULACIÓN PSÍQUICA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA 1.Respuesta al condicionamiento: Supresión o incremento de la actividad inmunitaria en animales 2.Respuesta al estrés: En animales: el estrés aumenta la morbilidad y mortalidad frente a infecciones virales y cáncer En humanos: el estrés aumenta la probabilidad de sufrir infección, cáncer o enfermedad autoinmune: Aumenta susceptibilidad a infección por rinovirus Relación de cáncer y depresión La psicoterapia aumenta sobrevida en pacientes con cáncer Efectos del estrés académico, divorcio, duelo, cuidado de pacientes con Alzheimer: disminución de la actividad de células NK, células T, interferón, algunos anticuerpos.

40 REGULACIÓN PSICO-INMUNITARIA Respuesta al condicionamiento: Supresión o incremento de la actividad inmunitaria en animales Respuesta al estrés:  En animales: el estrés aumenta la morbilidad y mortalidad frente a infecciones virales y cáncer  En humanos: el estrés aumenta la probabilidad de sufrir infección, cáncer o enfermedad autoinmune: Aumenta susceptibilidad a infección por rinovirus Relación de cáncer y depresión La psicoterapia aumenta sobrevida en pacientes con cáncer Efectos del estrés académico, divorcio, duelo, cuidado de pacientes con Alzheimer: disminución de la actividad de células NK, células T, interferón, algunos anticuerpos.

41 PROCESOS DE REGULACIÓN PSÍQUICA DE LA INMUNIDAD 1.Distribución de las células inmunitarias en los tejidos 2.Modificación de la actividad de las células inmunitarias a)Producción de IL-2 b)Expresión genética de receptores para la IL-2 c)Proliferación de linfocitos T 3.Procesos de control neuroendocrino a)A través del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (y de la circulación sanguínea) b)A través del sistema nervioso visceral

42 EFECTOS DEL SISTEMA INMUNITARIO SOBRE EL SISTEMA NEUROENDOCRINO HAY MOLÉCULAS MENSAJERAS –CITOKINAS– DEL TEJIDO INMUNITARIO EN EL SISTEMA NEUROENDOCRINO, ESPECÍFICAMENTE EN EL HIPOTÁLAMO, HIPÓFISIS Y GLÁNDULAS ENDOCRINAS: 1.IL-1, IL-6 y FNT, que intervienen en regulación del sueño, la temperatura, el comportamiento alimentario y la secreción hormonal 2.IL-1, que interviene en la liberación de HL-ACTH y cortisol 3.IL-1-  se encuentra en células del hipotálamo e hipocampo 4.IL-1, que determina un incremento de ACTH, LH, GH, TSH, y una disminución de la prolactina 5.Timosina, que incrementa la liberación de ACTH,  -endor-fina y cortisol (por su acción sobre el hipotálamo)

43 IMPLICANCIAS EN NEUROPSIQUIATRÍA 1.Desórdenes psíquicos pueden producir desórdenes inmunitarios. Alteraciones de la actividad inmunitaria pueden predisponer a las personas con alteraciones psíquicas a sufrir una enfermedad inmunitaria (cáncer, infección, enfermedad autoinmune) Ejemplo: la inmunocompetencia en la depresión 2.Desórdenes de la actividad inmunitaria pueden producir alteraciones de la actividad nerviosa: papel de la autoinmunidad en los desórdenes psíquicos y las enfermedades del sistema nervioso Ejemplo: la etiología viral de la esquizofrenia