Curso de Psicofarmacología 2009 Hospital Posadas

Presentación del tema: "Curso de Psicofarmacología 2009 Hospital Posadas"— Transcripción de la presentación:

1 Curso de Psicofarmacología 2009 Hospital Posadas
La psicofarmacoterapia durante el embarazo y la lactancia. Nadie está exento! Curso de Psicofarmacología 2009 Hospital Posadas Laura S. Lorenzo Médica, especialista en Psiquiatría Capítulo de Psicofarmacología APSA Centro Psinapsys La Plata

2 Lo que dicen los libros “Poblaciones especiales”
Limitación por la falta de datos Farmacocinética en embarazo y lactancia Categoría de riesgo teratogénico de FDA Evaluar riesgo - beneficio

3 ¿Cómo pensar este tema en la práctica?
“Poblaciones especiales” Limitación por la falta de datos Farmacocinética en embarazo y lactancia Categoría de riesgo teratogénico de FDA Evaluar riesgo - beneficio Ampliar la perspectiva

4 “Poblaciones especiales”
La mayoría de los trastornos psiquiátricos se producen entre los 18 y los años Coincide con la etapa fértil de las mujeres ¿Frecuencia de mujeres en la consulta psiquiátrica? 2300 pacientes ambulatorios 60,5% mujeres Zimmerman M. Psychological Medicine (2008), 38, 199 606 pacientes ambulatorios 61,6% mujeres

5 Limitación por falta de datos
Percepción de riesgo = reporte de casos Genera hipótesis No determina asociación Cambiar el concepto Evaluación de fármacos: ensayos randomizados controlados Evaluación de riesgo: cohortes, casos y controles

6 CEMIC. Curso MBE 2007

7 Datos retrospectivos Datos prospectivos Registros de nacimientos
Servicios de información teratogénica Datos retrospectivos Muchos casos (obligatorio) Dificultad para precisar las exposiciones Información menos confiable Datos prospectivos Menos casos (voluntario) Se pueden precisar mejor las exposiciones Información más confiable Bases de datos administrativas Muchos datos (prestaciones, prescripciones, internaciones etc.) Recolección prospectiva Pueden vincularse entre sí y con otras bases

8 Fuentes de datos y diseño de estudios
Registros nacionales de nacimientos Reporte o serie de casos Casos y controles Servicios de información teratológica Cohortes retrospectivas Bases de datos administrativas Prestaciones Prescripciones Cohortes prospectivas Metanálisis

9 Farmacocinética en el embarazo y lactancia
Madre Demora en el vaciado gástrico Mayor volumen de distribución Menor unión a proteinas Mayor metabolismo hepático Aumento del filtrado glomerular Tener en cuenta las modificaciones en los niveles plasmáticos

10 Farmacocinética en el embarazo y lactancia
Feto Bajos niveles de unión de droga a proteinas Metabolismo hepático inmaduro BHE permeable Exposición a niveles plasmáticos elevados

11 Categorías de riesgo teratogénico
B C D X Sin riesgo fetal Sin evidencia de riesgo en humanos El riesgo no puede descartarse Evidencia positiva de riesgo Contraindicado en embarazo Estudios controlados en embarazadas Estudios humanos sin anomalías y estudios en animales con algún efecto o estudios animales sin efectos Sin estudios en humanos y riesgo en animales o falta de estudios Decisión riesgo - beneficio El riesgo supera el beneficio Burt VK, Hendrick VC: Women’s Mental Heath 2001

12 Evaluación riesgo - beneficio

13 Evaluar riesgo-beneficio en el embarazo
Saber acerca de la enfermedad Saber acerca de los fármacos Datos de la paciente Datos de estudios Estudios Observacionales - Descriptivos Serie de casos Frecuencia - Analíticos Cohortes Casos y controles Ensayos clínicos Estudios Observacionales - Descriptivos Reporte de casos - Analíticos Cohortes Casos y controles

14 Evaluación riesgo - beneficio
Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre los fármacos Datos de estudios sobre la enfermedad

15 Primer trimestre 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Semanas
No suceptible a teratogénesis SNC Corazón Miembros Ojos Oídos Paladar Genitales ext. Períodos de desarrollo con mayor sensibilidad al efecto teratogénico Alto riesgo de malformaciones mayores

16 ¿Cuáles son los riesgos?
1° trimestre 2° trimestre 3° trimestre Parto Desarrollo Teratogenicidad Malformaciones Toxicidad perinatal Mala adaptación neonatal Embriotoxicidad Alteraciones del neurodesarrollo

17 ¿Cómo evaluar el riesgo?
Malformaciones Aborto Crecimiento (Pretérmino Bajo peso) Período Gestacional Período Perinatal Problemas de adaptación neonatal Período de Neuro-desarrollo Apego Alteraciones en el neuro-desarrollo 1° trimestre 2° trimestre 3° trimestre Parto Desarrollo

18 Evaluación riesgo - beneficio
Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre los fármacos Datos de estudios sobre la enfermedad

19 ¿Qué le hace el embarazo al trastorno psiquiátrico?
No protege de la enfermedad ni la mejora Depresión: aumenta riesgo recaída T. Bipolar: aumenta riesgo recaída (peor si se suspende el EA) Esquizofrenia: no mejora, aumenta riesgo de recaída por interrupción de la medicación T. ansiedad: no mejoran (a veces empeoran) El embarazo no protege de la depresión!!! 201 embarazadas con antecedentes de depresión, 86 tuvieron recaída en el embarazo (43%) Con AD recayó un 26% Sin AD recayó un 68% La mayoría de las recaídas fue en los dos primeros trimestres Cohen y cols. JAMA 2006;295:499 Estudio prospectivo pacientes bipolares embarazadas (N= 89) 62 suspendieron el tratamiento: recayó el 85% 27 mantuvieron el tratamiento: recayó el 37% Viguera A y cols. Am J Psychiatry 2007; 164:1817–1824 Alto riesgo de recaída en el posparto

20 ¿Qué le hace el trastorno psiquiátrico al embarazo?
Riesgo biológico Directa Dificultades para el cuidado Indirecta En general, asociado con peores resultados (bajo peso, prematurez, mortalidad perinatal) EF y depresión con más datos Relación entre enfermedad psiquiátrica y embarazo en Israel: Estudio retrospectivo de población, enfermedad psiquiátrica como factor de riesgo independiente para aumento de mortalidad perinatal y malformaciones (Schneid-Kofman N y cols. Int J Gynaecol Obstet Apr;101(1):53-6) Metanálisis: los síntomas de ansiedad no parecen afectar el embarazo (Littleton y cols. Am J Obst Gynecol 2007; may:425) Situaciones de stress asociadas con riesgo aumentado para malformaciones (Carmichael y cols. Epidemiology 2007;18: 356) Problemas para el cuidado: no se hacen los controles, no se alimentan bien, se exponen a situaciones de riesgo, consumo de alcohol, tabaco o sustancias. Trastorno psiquiátrico Embarazo

21 ¿Cómo es la relación entre embarazo y trastornos psiquiátricos?
NO ES NEUTRAL

22 Evaluación riesgo - beneficio
Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre los fármacos Datos de estudios sobre la enfermedad

23 Datos acerca de los psicofármacos
Antidepresivos IRSS VFX, MTZ, BPR TC, IMAO Estabilizadores Litio Anticonvulsivantes Antipsicóticos Viejos (“típicos”) Nuevos (“atípicos”) Benzodiazepinas Tener en cuenta: Tipos de estudios Período del embarazo

24 Antidepresivos IRSS Todo tipo de estudios
Malformaciones Aborto Crecimiento (Pretérmino Bajo peso) Período Gestacional Malformaciones en general: riesgo bajo Malformaciones específicas: Craniosinostosis, onfalocele Defectos cardíacos (PXT) En animales: relación de la serotonina en la morfogénesis cardíaca y craneal No se puede decir que estén libres de riesgo pero el riesgo es bajo Alwan & Friedman. CNS Drugs 2009; 23 (6):

25 AD y malformaciones: cohorte prospectiva
1243 expuestas a AD 1243 no expuestas a AD 928 incluidas AD primer trimestre 928 controles Einarson A, Choi J, Einarson TR, Koren G. Assistant Director, The Motherisk Program, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario. Objective: To ascertain if antidepressants, as a group, increase the risk for major malformations, as well as assessing each individual antidepressant. Methods: At The Motherisk Program, we analyzed pregnancy outcomes of women (n = 1243) from prospectively collected cases in our database, who were exposed to antidepressants during their pregnancy. We then compared them with a matched comparison group of women (n = 1243) who were not exposed (nonteratogen group). Results: Women (n = 928) who fit the criteria for inclusion, were exposed in the first trimester of pregnancy, and gave birth to a live-born infant were matched to women (n = 928) in the comparison group. There were 30 (3.2%) major malformations in the antidepressant group and 31 (3.3%) in the comparison group (OR 0.9; 95% CI 0.5 to 1.61). The antidepressants included in the analysis were: bupropion (113), citalopram (184), escitalopram (21), fluvoxamine (52), nefazodone (49), paroxetine (148), mirtazepine (68), fluoxetine (61), trazodone (17), venlafaxine (154), and sertraline (61). Conclusions: As a group, antidepressant use in the first trimester of pregnancy is not associated with an increased risk for major malformation above the baseline. In addition, no individual antidepressant was associated with an increased risk of a specific malformation. Incidence of major malformations in infants following antidepressant exposure in pregnancy: results of a large prospective cohort study. Can J Psychiatry Apr;54(4):242-6. 30 (3,2%) malformaciones 31 (3,3%) malformaciones OR 0,9 (0,5 - 1,61) Einarson A. y cols. Can J Psychiatry Apr;54(4):242-6

26 Antidepresivos IRSS 2 Metanálisis de estudios de cohorte
RR = 1.45 / OR = 1,70 (IC 95% 1,28-2,25) Hemmels y col. Ann Pharmacother 2005;39(5):803 Rahimi y cols. Reprod Toxicol 2006;22:571 Revisión sistemática (N = 12) Expuestas 10% a 17% / No expuestas 7% a 11% El aumento de riesgo no puede ser excluido Problemas Reporte de abortos electivos como espontáneos No puede excluir a la depresión como causa Hay muchas causas de aborto espontáneo Gentile S. CNS Spectr. 2008;13(11): Cohorte prospectiva RR 1,63 (IC 95% 1,24-2,14) Einarson A y cols. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(5):452–456 Período Gestacional Malformaciones Aborto Crecimiento (Pretérmino Bajo peso)

27 Antidepresivos IRSS Riesgo de pretérmino sugerido por estudios desde 1996 Estudio prospectivo (N = 238); 5 grupos: No Dp/ No IRSS IRSS continuo Dp continua IRSS parcial Dp parcial Malformac menores, peso al nacer y sindrome neonatal sin difererencia Wisner KL y cols. Am J Psychiatry 2009;AiA:1-10 20% parto pretérmino Período Gestacional Malformaciones Aborto Crecimiento (Pretérmino Bajo peso)

28 Problemas de adaptación neonatal
Antidepresivos IRSS Síndrome de mala adaptación neonatal en 30% de recién nacidos expuestos Moses-Kolko y col. JAMA 2005;293:2372 Hipertensión pulmonar persistente del neonato (PPHN) Riesgo población general 1 a 2 /1000 = 0,1 a 0,2% Riesgo asociado a IRSS 6 a 12 /1000 = 0,6 a 1,2% Chambers C y cols. N Eng J Med 2006;354:579 Riesgo asociado a IRSS 4 a 8/1000 = 0,4 a 0,8% Kallen B & Otterblad Olausson P. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2008; 17: 801–806 Sin asociación Andrade y cols. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, (2009) DOI: /pds Período Perinatal Problemas de adaptación neonatal Podrían ser dos síndromes respiratorio por efecto directo neurológico - gastorintestinal - somático por abstinencia Belik J. Semin Perinatol 2009;32:

29 Período de Neuro-desarrollo Alteraciones en el neuro-desarrollo
Antidepresivos IRSS Período de Neuro-desarrollo Alteraciones en el neuro-desarrollo No parecen asociarse a alteraciones en el neurodesarrollo Nulman y col. New Engl J Med 1997;336:258-62 Nulman y col. Am J Psychiatry 2002;159: Heikkinen y col. Clin Pharmacol Ther 2002;72(2):184-91 Simon y col. Am J Psychiatry 2002;159: Misri y cols. Am J Psychiatry 2006;163:1026 Oberlander et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2007;161:22 Nulman: 1997 (focalizado en la exposición en el primer trimestre) no encuentra diferencias en IQ, desarrollo del lenguaje y neurodesarrollo entre hijos de madres tratadas con TC y FXT e hijos de madres no tratadas, en edad preescolar lo repitieron (pero evaluando la exposición en toda la gestación) e incluyeron algunos de los casos del otro estudios; encontraron lo mismo para los tratados con AD, pero apareció una relación inversa con la depresión: menor IQ en hijos de madres con depresión más larga y problemas de adquisición del lenguaje en madres con mayor número de episodios depresivos. Heikkinen y col: evalúan desarrollo a los dos meses de vida. Muestra con CIT y FXT. Midieron los AD en la sangre materna en varios puntos y en leche y suero del niño. Encontraron concentraciones más altas para FXT que para CIT. Es el mismo grupo de finlandeses que el trabajo de Laine Casper: usa el Bayley Scales of Infant Development. Aparecen diferencias en la escala de calidad motora y dentro de ésta, en el control de movimientos finos. Aparece temblor y movimientos motores inapropiados. La N de este estudio es chica (31 expuestos y 13 no expuestos). Los niños fueron evaluados entre los 6 y 40 meses. La mitad de los expuestos fueron amamantados, entonces esta variable no se puede excluir. Oberlander: segunda parte de un trabajo anterior donde había encontrado lo mismo. Esta vez evaluó la rta facial y la rta autonómica, y controló la exposición vía lactancia con dosaje de la droga en los bebés. Tenía 3 grupos: expuestos a IRSS sólo en embarazo (11); expuestos en embarazo y lactancia (30) y no expuestos. En los dos primeros la rta al dolor estaba atenuada, medida por la rta autonómica. Pone este hallazgo en línea con un trabajo de Zeskind (2004) que reporta cambios en la rta autonómica. No puede excluir que el efecto sea por la depresión. La exposición por la leche materna fue considerada mínima, pero además los dos grupos expuestos tuvieron esa respuesta alterada. Internalizing Behaviors in 4-Year-Old Children Exposed in Utero to Psychotropic Medications Objective: Internalizing behaviors in children between 4 and 5 years of age who had been prenatally exposed to psychotropic medications were investigated. The authors had previously reported the effects of prenatal medication exposure in this same cohort when they were newborns and infants at 3 and 8 months of age. Method: Parental/teacher reports and a clinical measure of mother and child interactions were used to assess levels of internalizing behaviors (e.g., depression, anxiety, withdrawal). Outcomes were compared between children with prenatal selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) exposure (N=22) and nonexposed children of healthy, nondepressed, nonmedicated mothers (N=14). Measures of maternal mood were obtained. Ordered logistic regressions, independent-sample t tests, and univariate ANOVAs were used to compare outcomes between groups. Pearson correlations were used to determine associations between maternal mood and child behaviors. Results: Levels of internalizing behaviors did not differ significantly between children with prenatal psychotropic medication exposure and those not exposed. However, as symptoms of maternal anxiety and depression increased, so did reported internalizing behaviors in their children. Conclusions: Prenatal exposure to psychotropic medications was not associated with increased reports of internalizing behaviors at 4 years of age, whereas impaired maternal mood did have an identified impact on child behavior. Further study of complex associations between maternal psychiatric disorders, prenatal SSRI exposure, and childhood internalizing behaviors is required to understand if the child outcome is affected by the illness, medications, or a combination of both. (Am J Psychiatry 2006; 163:1026–1032)

30 Otros antidepresivos Venlafaxina Mirtazapina Bupropion
No asociado con malformaciones, sí con síntomas neonatales Einarson et al. Am J Psychiatry 2001;158:1728 Yaris F y cols. Reprod Toxicol 2004;19:235-8. Ferreira y cols. Pediatrics 2007;119;52 Mirtazapina No asociado con malformaciones Djullus y cols. J Clin Psychiatry 2006;67:1280-4 Way CM. Pharmacotherapy. 2007;27(4): Lennesta R, Kallen B. J Clin Psychopharm 2007;27:607 Bupropion No asociado con malformaciones, sí con aborto espontáneo Chun-Fan-Chan y col. Am J Obstet Gynecol, 2005;192,932-6 Cole y cols. Pharmacoepidemiol Drug Saf May;16(5):474 Considerar riesgo de convulsiones y preeclampsia Ferreira y cols. Pediatrics 2007;119;52 OBJECTIVES: Our goals were to (a) describe neonatal behavioral signs in a group of newborns exposed in utero to selective serotonin reuptake inhibitors or venlafaxine at the time of delivery, (b) compare the rate of neonatal behavioral signs, prematurity, and admission to specialized neonatal care between a group of exposed and unexposed newborns, and (c) compare the effects in exposed preterm and term newborns. PATIENTS AND METHODS: This was a retrospective cohort study including mothers taking selective serotonin reuptake inhibitors or venlafaxine during the third trimester and mothers who were not taking any antidepressants, psychotropic agents, or benzodiazepines at the time of delivery of their newborns. Neonatal behavioral signs included central nervous, respiratory, and digestive systems, as well as hypoglycemia and the need for phototherapy. RESULTS: Seventy-six mothers taking antidepressants and 90 untreated mothers and their newborns were analyzed. Smoking, alcohol intake, and substance abuse were more frequent among treated mothers. In infants in the exposed group, signs involving the central nervous and the respiratory systems were often observed (63.2% and 40.8%, respectively). These signs appeared during the first day of life, with a median duration of 3 days for exposed newborns. The signs resolved in 75% of cases within 3 to 5 days for term and premature newborns, respectively. All exposed premature newborns presented behavioral manifestations compared with 69.1% of term exposed newborns. Median length of stay was almost 4 times longer for exposed premature newborns than for those who were unexposed (14.5 vs 3.7 days). CONCLUSIONS: Neonatal behavioral signs were frequently found in exposed newborns, but symptoms were transient and self-limited. Premature infants could be more susceptible to the effects of selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine Einarson et al. Am J Psychiatry Oct;158(10): OBJECTIVE: Because there are no studies available on the safety of venlafaxine during pregnancy, the authors' goal in this study was to determine whether venlafaxine increases the risk for major malformations. METHOD: Data on 150 women exposed to venlafaxine during pregnancy in seven pregnancy counseling centers were compared with data from studies of pregnant women who 1) received selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants (SSRIs) (N=150) and 2) who received nonteratogenic drugs (N=150). RESULTS: Among the 150 women who were exposed to venlafaxine during pregnancy, 125 had live births, 18 had spontaneous abortions, and seven had therapeutic abortions; two of the babies had major malformations. There were no significant differences between these women and the two comparison groups on any of the measures analyzed. CONCLUSIONS: These results suggest that the use of venlafaxine during pregnancy does not increase the rates of major malformations above the baseline rate of 1%-3%. Yaris F, Kadioglu M, Kesim M, et al. Newer antidepressants in pregnancy: prospective outcome of a case series. Reprod Toxicol 2004;19:235-8. Antidepressant drug choice in pregnancy is a complex problem especially for new drugs. Among 590 cases exposed to drugs during pregnancy who were followed by our center, 21 cases used newer antidepressants, i.e., venlafaxine, mirtazapine, nefazodone. We present the gestational findings and fetal outcomes of these cases. Ten cases had used venlafaxine, one case had used both venlafaxine and mirtazapine, eight had used mirtazapine alone or with some other drugs and two had used nefazodone, in the first trimester. Of the 21 cases, 17 (80.9%) had healthy babies, 3 (14.3%) decided to terminate the pregnancy, and 1 (4.8%) spontaneous abortion was observed in a case exposed to mirtazapine, alprazolam, diazepam and trifluoperazine. All obstetrical findings were normal during the pregnancy of each case. No congenital abnormality and developmental problem was observed in the babies followed up for 12 months. The aim of the present study is to contribute the data to the limited knowledge available in the literature regarding human pregnancy. (C) 2004 Elsevier Inc. All rights reserved.

31 Tricíclicos Gestacional Perinatal Desarrollo
No parecen asociarse a un aumento del riesgo de producir malformaciones Wisner y col. JAMA 1999;282:1264-9 Cott & Wisner. Int Rev Psychiatry 2003;15:217-30 Perinatal Síndromes neonatales de abstinencia y de toxicidad neonatal anticolinérgica Nonacs & Cohen. J Clin Psychiatry 2002;63(supl 7):24-30 Clomipramina asociada a convulsiones y abstinencia Sanz y col. Lancet 2005; 365:482-87 Desarrollo No parecen producir alteraciones del desarrollo Nulman y col. New Engl J Med 1997;336:258-62 Metaanálisis de más 400 casos en estudios prospectivos y retrospectivos (Altshuler, 1996). Además está los estudios que los comparan con los IRSS que fueron revisados por Wisner en JAMA (Nulman, Chambers, Pastuszak y Kulin) Es preferible usar nortriptilina o desipramina (menos efectos anticolinérgicos e hipotensión ortostática Toxicidad neonatal: síndrome de abstinencia con irritabilidad, síntomas anticolinérgicos (obstrucción funcional intestinal, retención urinaria), y menos frecuentemente convulsiones

32 IMAO Pocos datos de teratogenicidad
Riesgo de crisis hipertensivas con medicación tocolítica Suele evitarse su uso durante el embarazo Nonacs & Cohen. J Clin Psychiatry 2002;63(supl 7):24-30 Nonacs R, Cohen LS: J Clin Psychiatry 2002;63(supl 7):24-30 Un estudio describió un aumento de malformaciones congénitas luego de la exposición intrauterina de tranilcipromina y fenelzina, pero la muestra era pequeña. Interacciones con medicamentos tocolíticos y riesgo de crisis hipertensiva durante el parto. Suele evitarse su uso en el embarazo.

33 Litio Li Reevaluación epidemiológica Reevaluación farmacológica
Registros sobrevalorados Reevaluación farmacológica Efectos relacionados con la dosis en animales Teratogenicidad Riesgo 10 a 20 veces aumentado para malformaciones cardiovasculares (valvulopatía) 1 en a 1 en 1000 = Riesgo 0,01% a 0,1% Current Pharmaceutical Design, 2006, 12, Teratogenic and Developmental Effects of Lithium James J. Giles* and John G. Bannigan Department of Human Anatomy and Physiology and Conway Institute of Biomolecular and Biomedical Research, National University of Ireland, Dublin, Ireland Abstract: A review is presented on the effects of lithium in therapeutic doses on the outcome of human pregnancy. The results of various studies including cohort, prospective, retrospective and small number case reports indicate that lithium is a “weak” teratogen in humans. The main effects attributable to lithium are, cardiac malformations and babies with increased birth weight. There is a possibility that, in particular, lithium may be associated with the Ebstein anomaly but present evidence cannot definitely affirm or deny this association. Animal studies with lithium using doses comparable to human therapeutic serum levels have not reported any abnormalities. However, higher doses have produced exencephaly, skeletal and craniofacial defects and abnormalities of blood vessel development. Experiments with other vertebrates have shown that lithium affects dorsoventral specification and inhibition of vasculogenesis. Both these effects can be prevented by pretreatment with myo-inositol indicating that lithium interferes with the phosphatidyl inositol cycle. More recent findings have shown that the effects of lithium on invertebrates may be mediated through inhibition of GSK-3b in the Wnt-GSK-3 pathway. A Reevaluation of Risk of In Utero Exposure to Lithium. JAMA Volume 271(2), 12 January 1994, pp Cohen, Lee S. MD; Friedman, J. M. MD, PhD; Jefferson, James W. MD; Johnson, E. Marshall PhD; Weiner, Myra L. PhD Abstract Objective: To reevaluate the risk associated with in utero exposure to lithium. Data Sources and Study Selection-Data were obtained from all published studies, in multiple languages, referenced in MEDLINE, Toxline, and the Lithium Information Center databases. Unpublished studies were not included. The search terms were lithium, pregnancy, teratogen, abnormalities (drug induced), Ebstein's anomaly, and adverse effects. Data Extraction and Synthesis-In the 1970s a very strong association was suggested between maternal lithium treatment during pregnancy and Ebstein's anomaly of the heart in the offspring. The relative risk for Ebstein's anomaly among such children was estimated to be 400 on the basis of data collected from a registry of voluntarily submitted cases. More recent controlled epidemiologic studies have consistently shown a lower risk. No women who took lithium during pregnancy were found among four case-control studies of Ebstein's anomaly involving 25, 34, 59, and 89 affected children, respectively. In two cohort studies, risk ratios of 3.0 (95% confidence interval (CI), 1.2 to 7.7) and 1.5 (95% CI, 0.4 to 6.8) for all congenital anomalies have been observed. The risk ratios for cardiac malformations in these studies were 7.7 (95% CI, 1.5 to 41.2) and 1.2 (95% CI, 0.1 to 18.3), respectively. Conclusion: While initial information regarding the teratogenic risk of lithium treatment was derived from biased retrospective reports, more recent epidemiologic data indicate that the teratogenic risk of first-trimester lithium exposure is lower than previously suggested. The clinical management of women with bipolar disorder who have childbearing potential should be modified with this revised risk estimate. (JAMA. 1994;271: ). Cohen LS y cols. JAMA. 1994;271: Giles JJ & Bannigan JG. Curr Pharm Design, 2006, 12, Llewellin A y cols. J Clin Psychiatry 1998;59(supl 6):57-64

34 Litio Li Toxicidad perinatal Neurodesarrollo Polihidramnios
Diabetes insípida nefrogénica “floppy baby” Cianosis e hipotonía Neurodesarrollo No parece producir alteraciones Llewellin A y cols. J Clin Psychiatry 1998;59(supl 6):57-64

35 Ácido valproico VAL Teratogenicidad 6% al 20%
Defectos del tubo neural, cardíacos, urogenitales, anomalías múltiples Dosis dependiente Peor si se combina con otros Síndrome fetal por valproato Nguyen: revisión de trabajos publicados sobre el tema (teratogénesis con agentes antibipolares), desde 1966 a diciembre la búsqueda es sistemática pero la descripción es narrativa (ellos dicen “the review was made in a qualitative manner”) Sindrome fetal por valproato: constelación de rasgos físicos en bebés expuestos al valproato durante la gestación. Características: puente nasal aplanado, pliegue epicanto, labio superior pequeño y downward turned mouth (boca hacia abajo) Nguyen HTT y cols. Advanced Therapy 2009

36 Ácido valproico VAL Neurodesarrollo Retraso en el desarrollo 25% a 70%
Mayores necesidades de educación especial Déficit de IQ verbal 20% a 30% Dosis dependiente Asociado con ADHD Trastornos del espectro autista Neurology 2008;71; Liverpool and Manchester Neurodevelopment Group R. L. Bromley, G. Mawer, J. Clayton-Smith, G. A. Baker and On behalf of the AUTISM SPECTRUM DISORDERS FOLLOWING IN UTERO EXPOSURE TO antiepileptic drugs The Liverpool and Manchester Neurodevelopment group is conducting a prospective study to investigate the effects of exposure to antiepileptic drugs in utero. The study involves 632 children — nearly half of whom were exposed to antiepileptics during gestation. Of those whose mothers took medication while pregnant, 64 were exposed to valproate, 44 to lamotrigine, 76 to carbamazepine, and 65 to other antiepileptics. The children were tested at 1, 3, and 6 years old. Two-thirds were 6 years old by the end of the study. A total of 9 children have been diagnosed with ASD, and 1 has shown symptoms. The incidence of ASD was 1.6% in the total cohort The researchers found that children whose mothers were taking valproate during pregnancy were 7 times more likely to develop ASD than children whose mothers had epilepsy but did not take an epilepsy drug. Nguyen HTT y cols. Advanced Therapy 2009 Bromley RL y cols. Neurology 2008;71; Meador KJ y cols. N Engl J Med 2009;360:

37 Carbamazepina CBZ Teratogenicidad 2% a 8% Neurodesarrollo
Espina bífida, defectos craneofaciales, hipospadia y malformaciones cardiovasculares Coagulopatía, microcefalia, alteraciones de crecimiento Peor si se combina con otros anticonvulsivantes Neurodesarrollo Retraso en el desarrollo 14% a 20% Déficit de IQ verbal 7% Nguyen HTT y cols. Advanced Therapy 2009

38 Lamotrigina LTG Teratogenicidad
Riesgo aumentado para defectos orofaciales North American AED Pregnancy Registry (1) Prevalencia 8.9:1000 en expuestos a lamotrigina en 1° trimestre Prevalencia general entre 0.50 y 2.16:1000 International LTG Pregnancy Register (2) 680 expuestos (% malformaciones) LTG= 2,8% LTG + VAL= 10,5% Holmes LB, Wyszynski DF, Baldwin EJ, Habecker E, Glassman LH, Smith CR. Increased risk for non-syndromic cleft palate among infants exposed to lamotrigine during pregnancy (abstract). Birth Defects Research Part A:  Clinical and Molecular Teratology.  2006; 76(5): 318. Prevalencia 8.9:1000 en expuestos a lamotrigina en el primer trimestre Prevalencia general entre 0.50 y 2.16:1000 ABSTRACT Background: Pregnancy registries for women taking anticonvulsant drugs have been developed to determine more efficiently the fetal risks of each drug. A total of 722 drug-exposed pregnancies are needed to identify a sevenfold increase in the rate of occurrence of a specific abnormality, such as spina bifida, with a frequency of 1 in 1,000. Methods: The infants with major malformations born to the 791 women who had taken lamotrigine as monotherapy and had enrolled in the North American AED Pregnancy Registry were identified. Medical records were obtained from the affected infants’ doctors. A total of 107 of the 791 infants or pregnancies were excluded. Results: A total of 16 (2.3%) of 684 infants exposed to lamotrigine had major malformations that were identified at birth. Five infants (7.3/1,000) had oral clefts: isolated cleft palate (3), isolated cleft lip (1), and cleft lip and palate (1). The rate among the lamotrigine-exposed infants showed a 10.4-fold increase (95% CI: 4.3–24.9) in comparison to 206,224 unexposed infants surveyed at birth at Brigham and Women’s Hospital in Boston, where the prevalence of isolated oral clefts was 0.7/1,000. A comparison was made also to 1,623 infants exposed to lamotrigine, as monotherapy, who had enrolled in five other registries. There were four infants with oral clefts: prevalence 2.5/1,000 (RR: 3.8, 95% CI: 1.4–10.0). Conclusions: The infant exposed in the first trimester of pregnancy to the anticonvulsant drug lamotrigine has an increased risk to have an isolated cleft palate or cleft lip deformity. Neurology® 2008;70:2152–2158 (1) Holmes LB y cols. Birth Defects Research Part A. 2006; 76(5): 318. Holmes LB y cols. Neurology 2008;70:2152–2158 (2) Cunnington M, Tennis P, International Lamotrigine Pregnancy Registry Scientific Advisory Committee. Neurology 2005;64:955

39 Lamotrigina LTG Teratogenicidad Neurodesarrollo
Casos y controles basado en población Datos de registro EUROCAT Defectos orofaciales vs. otras malformaciones LTG monoterapia en el primer trimestre no parece asociada con aumento del riesgo de defectos orofaciales Dolk H y cols. Neurology 2008;71:714–722 Neurodesarrollo No parece asociado a alteraciones Does lamotrigine use in pregnancy increase orofacial cleft risk relative to other malformations? ABSTRACT Objective: To investigate whether first trimester exposure to lamotrigine (LTG) monotherapy is specifically associated with an increased risk of orofacial clefts (OCs) relative to other malformations, in response to a signal regarding increased OC risk. Methods: Population-based case-control study with malformed controls based on EUROCAT congenital anomaly registers. The study population covered 3.9 million births from 19 registries 1995–2005. Registrations included congenital anomaly among livebirths, stillbirths, and terminations of pregnancy following prenatal diagnosis. Cases were 5,511 nonsyndromic OC registrations, of whom 4,571 were isolated, 1,969 were cleft palate (CP), and 1,532 were isolated CP. Controls were 80,052 nonchromosomal, non-OC registrations. We compared first trimester LTG and antiepileptic drug (AED) use vs nonepileptic non-AED use, for mono and polytherapy, adjusting for maternal age. An additional exploratory analysis compared the observed and expected distribution of malformation types associated with LTG use. Results: There were 72 LTG exposed (40 mono- and 32 polytherapy) registrations. The ORs for LTG monotherapy vs no AED use were 0.67 (95% CI 0.10–2.34) for OC relative to other malformations, 0.80 (95% CI 0.11–2.85) for isolated OC, 0.79 (95% CI 0.03–4.35) for CP, and 1.01 (95% CI 0.03–5.57) for isolated CP. ORs for any AED use vs no AED use were 1.43 (95% CI 1.03–1.93) for OC, 1.21 (95% CI 0.82–1.72) for isolated OC, 2.37 (95% CI 1.54–3.43) for CP, and 1.86 (95% CI 1.07–2.94) for isolated CP. The distribution of other nonchromosomal malformation types with LTG exposure was similar to non-AED exposed. Conclusion: We find no evidence of a specific increased risk of isolated orofacial clefts relative to other malformations due to lamotrigine (LTG) monotherapy. Our study is not designed to assess whether there is a generalized increased risk of malformations with LTG exposure. Neurology® 2008;71:714–722 LTG Toxicidad neonatal: Pasaje a leche materna similar a otros o apenas mayor Newport DJ y cols. Pediatrics 2008;122;e223-e231

40 Estabilizadores Mala adaptación neonatal
LTG CBZ VAL Li Teratogenicidad Malformaciones Toxicidad perinatal Mala adaptación neonatal 1° trimestre 2° trimestre 3° trimestre Parto Embriotoxicidad Alteraciones del neurodesarrollo Desarrollo LTG Li CBZ VAL Li LTG CBZ VAL

41 Antipsicóticos Típicos Muchos datos Haloperidol parece seguro
Toxicidad neonatal transitoria ??? Atípicos Pocos datos Tener en cuenta: Riesgo metabólico Baja prolactina No hay datos Período gestacional Período perinatal Período de neurodesarrollo Yonkers K. y cols. Am J Psychiatry 2004;161:608 Patton y col. Can J Psychiatry 2002;47(10):959-65 Menon S. Arch Gynecol Obstet (2008) 277:1–13 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol 2008;111(4):1001

42 APS gestacional Registro sueco: riesgo moderado OR 1,52 (1,05 - 2,19)
Reis M, Källén B. J Clin Psychopharmacol 2008;28:279–88 Revisión sistemática: todos los trabajos con datos primarios de resultados de embarazos expuestos a APS Metodología distinta, múltiples medicaciones En general los APS están asociados a: Aumento del riesgo de malformaciones, sin diferencias de clases Rol de la patología subyacente o confundidores Aumento del riesgo de problemas perinatales Gentile S. Schizophrenia Bulletin 2008 doi: /schbul/sbn107

43 APS y aspectos neonatales
Datos prospectivos del Registro de Información Teratológica Reino Unido Comparación de edad gestacional y peso al nacer en expuestos a APS típicos (45) vs. atípicos (25) vs. controles (38) Atípicos: mayor tamaño para edad gestacional y mayor peso al nacer Más marcado para subanálisis OZP y CZP Newham JJ y cols. Br J Psychiatry 2008;192, 333–337.

44 Benzodiazepinas Gestacional: datos de teratogenicidad (fisura palatina) no concluyentes Varían según el tipo de estudio Perinatal: síndromes neonatales efectos agudos (bajo Apgar, apnea, hipotonía, dificultad en la succión) abstinencia (temblor, diarrea, hipertonía, irritabilidad) Neurodesarrollo: sin datos Einarson A. Medscape General Medicine 7(4):3, 2005 Menon S. Arch Gynecol Obstet (2008) 277:1–13 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol 2008;111(4):1001

45 Datos acerca de los psicofármacos
Antidepresivos IRSS VFX, MTZ, BPR TC, IMAO Estabilizadores Litio Anticonvulsivantes Antipsicóticos Viejos (“típicos”) Nuevos (“atípicos”) Benzodiazepinas síndrome neonatal Pocos datos Los datos, los que están No era tan malo No eran tan buenos El viejo Haloperidol Pocos datos: risperidona? Seguimos con dudas

46 ¿Cómo evaluar el riesgo?
1° trimestre 3° trimestre Parto Desarrollo 2° trimestre Período Gestacional Período Perinatal Período de Neuro-desarrollo AD AD AD Li Li Li AC AC AC APS APS APS? BZD BZD? BZD?

47 Evaluación riesgo - beneficio
Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre los fármacos Datos de estudios sobre la enfermedad

48 Ahora hay que tomar una decisión…
Minimizar el riesgo En la mayoría de los casos la decisión se apoya en la severidad de la enfermedad Si se decide medicar: Dosis mínima efectiva La menor cantidad de fármacos Lo que tenga mejores datos Lo que ya le haya sido útil Controlar exposiciones concomitantes

49 Ahora hay que tomar una decisión…
Si se decide no medicar Monitorear recaídas Terapias no farmacológicas Control de exposiciones concomitantes Documentar todas las decisiones Participan: Paciente Pareja o familiar Otros especialistas: obstetra, pediatra.

50 Lactancia Riesgo de enfermedad en el posparto Riesgo de medicación
Enfermedad no tratada Uso de psicofármacos Riesgo de enfermedad en el posparto recaída reagudización nueva enfermedad Riesgo de medicación lactancia y efectos sobre el bebé

51 Enfermedad no tratada Impacto de las enfermedades psiquiátricas sobre el recién nacido Dificultades en el proceso de establecimiento de la interacción madre-hijo Dificultades en el desarrollo Factor de riesgo para psicopatología en el desarrollo Riesgo de abuso, descuido o infanticidio

52 Farmacocinética en la lactancia
Una droga segura durante el embarazo puede no serlo en la lactancia Concentraciones más altas en el recién nacido inmadurez de las enzimas hepáticas inmadurez renal baja unión a proteínas bajo volumen de distribución Elevada liposolubilidad de la mayoría de los psicofámacos Concentración de lípidos en la leche materna Seeman MV: Am J Psychiatry 2004;161:

53 Antidepresivos y lactancia
IRSS STL y PXT son preferibles a FXT y CIT sCIT menor concentración que CIT BPR Pocos datos, reportes de convulsiones MTZ Pocos datos, vigilar sedación VFX Sin reportes de efectos adversos ADTc sin reportes de efectos adversos Meltzer-Brody S y cols. Current Psychiatry Vol. 7, No. 5 Gentile S. Drug Safety 2007; 30 (2): Eberhard-Gran y cols. CNS Drugs 2006; 20 (3):

54 Antipsicóticos y lactancia
Hay muy pocos datos sobre su uso en lactancia Habitualmente se suspende la lactancia debido a la severidad de la patología APS típicos: pueden producir letargia APS atípicos: aparentemente sin problemas en los pocos datos disponibles Cuidado con CZP y OZP No recomendados por lo pediatras… Gentile S. J Clin Psychiatry 2008;69:666

55 Estabilizadores y lactancia
Litio Riesgo de toxicidad por inmadurez renal Contraindicado por American Academy of Pediatrics (AAP) Valproato Compatible con la lactancia (AAP) Pocos datos y de pacientes epilépticas… Carbamazepina Controlar hepatotoxicidad y toxicidad hematológica Lamotrigina Detectable en el lactante (30% de la concentración en el suero materno) Monitorear al bebé por rash Yonkers et al: Am J Psychiatry 2004;161:608:620 Burt V & Rasgon N. Bipolar Disord 2004: 6: 2–13.

56 Benzodiazepinas y lactancia
Asociadas a reportes de letargia, sedación y dificultad respiratoria Es preferible usar la de vida media más corta y evitar las de vida media larga Si hay que usarlas en dosis alta en el posparto, mejor no amamantar En forma esporádica se pueden manejar Eberhard-Gran y cols. CNS Drugs 2006; 20 (3): 187

57 De nuevo tenemos que decidir…
La severidad de la enfermedad va a determinar la decisión Es probable que indiquemos suspender la lactancia en casos de psicosis, trastorno bipolar o depresión severa

58 Consideraciones generales
Elegir la droga más segura datos de uso directo en niños vida media corta mayor peso molecular alta unión a proteínas en el suero materno la que haya sido útil antes y si es posible, la que se haya usado en el embarazo monoterapia cuidado con los genéricos Burt VK et al: Am J Psyichiatry 2001;158: Newport DJ et al: J Clin Psychiatry 2002;63(supl 7) Seeman MV: Am J Psychiatry 2004;161:

59 Consideraciones generales
Consultar con el pediatra realizar evaluación basal del bebé cuidado con los antitérmicos (sobrecarga para el metabolismo) Alertar a la madre sobre posibles efectos en el bebé Tomar la medicación inmediatamente después de amamantar o antes del período más largo de sueño del bebé Extracción de leche hs luego de la medicación Combinar con biberón para minimizar el riesgo y mantener la lactancia LA LACTANCIA NO EVITA EL EMBARAZO Burt VK et al: Am J Psyichiatry 2001;158: Newport DJ et al: J Clin Psychiatry 2002;63(supl 7) Seeman MV: Am J Psychiatry 2004;161:

60 Conclusiones para llevar
A todos nos va a tocar alguna paciente embarazada… NO APURARSE A DECIDIR!!!!!! A veces puede ser peor el remedio que la enfermedad (casos leves) A veces puede ser peor la enfermedad que el remedio (casos severos) Informarse para informar y documentar No hay ninguna decisión libre de riesgo

61 Escenarios de decisión
Mujer que planea embarazarse Pensarla embarazada Información y ácido fólico Embarazada con enfermedad psiquiátrica Medicada OJO con lo que sacan! Evaluar el riesgo Limitar las exposiciones No medicada Episodio gestacional

62 Mujer que planea embarazarse
Datos de estudios sobre los fármacos Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre la enfermedad Mujer que planea embarazarse Considerarla embarazada desde el primer día Suplemento de ácido fólico Documentar el uso de método anticonceptivo Discutir qué hacer en caso de embarazo antes de estar embarazada Ayudarla a elegir ginecólogo/obstetra/pediatra

63 Mi paciente se embarazó
Llamado telefónico con evatest positivo Hola Doc, me parece que estoy embarazada ¡¡¡¿Cómo embarazada?!!! Y si, vió que yo le dije que andaba con ganas, ya tengo 35, y si no es ahora, cuándo? Además tengo pareja hace 6 meses… Pero yo te dije que era mejor planificarlo, pensarlo antes, hablar con tu pareja, con tu ginecólogo, con el neonatólogo… Tiene razón… pero ¿qué hago ahora con la medicación? …??????????

64 Primer paso: no entrar en pánico
Sacar la medicación en forma inmediata no siempre es la mejor opción Depende del tipo de enfermedad y de la historia de esa paciente La suspensión del tratamiento aumenta el riesgo de recaída Risk of Recurrence in Women With Bipolar Disorder During Pregnancy: Prospective Study of Mood Stabilizer Discontinuation Objective: This study estimated the risk of recurrence of mood episodes among women with a history of bipolar disorder who continued or discontinued treatment with mood stabilizers during pregnancy. Method: In a prospective observational clinical cohort study, the authors determined recurrence risk and survival-analysis-based time to recurrence of a new episode in 89 pregnant women with DSM-IV bipolar disorder. Eligible subjects were euthymic at conception and continued mood stabilizer treatment or discontinued treatment proximate to conception. Results: The overall risk of at least one recurrence in pregnancy was 71%. Among women who discontinued versus continued mood stabilizer treatment, recurrence risk was twofold greater, median time to first recurrence was more than fourfold shorter, and the proportion of weeks ill during pregnancy was five times greater. Median recurrence latency was 11 times shorter after abrupt/rapid versus gradual discontinuation of mood stabilizer. Most recurrences were depressive or mixed (74%), and 47% occurred during the first trimester. Predictors of recurrence included bipolar II disorder diagnosis, earlier onset, more recurrences/year, recent illness, use of antidepressants, and use of anticonvulsants versus lithium. Conclusions: Discontinuation of mood stabilizer, particularly abruptly, during pregnancy carries a high risk for new morbidity in women with bipolar disorder, especially for early depressive and dysphoric states. However, this risk is reduced markedly by continued mood stabilizer treatment. Treatment planning for pregnant women with bipolar disorder should consider not only the relative risks of fetal exposure to mood stabilizers but also the high risk of recurrence and morbidity associated with stopping maintenance mood stabilizer treatment. (Am J Psychiatry 2007; 164:1817–1824)

65 Segundo paso: evaluar el riesgo de la enfermedad
Considerar el diagnóstico de la paciente ¿Cuál es la severidad de la enfermedad en esta paciente? ¿Está sintomática al momento de embarazarse? Pensar en el posparto Alta probabilidad de recaída ¿Prevenir el episodio de posparto? ¿Querrá amamantar?

66 Segundo paso: evaluar el riesgo de la medicación
Teratogenicidad de los psicofármacos “Usar la medicación que tenga mejores datos” ¿Le voy a cambiar la medicación con la que está estabilizada para ponerle otra que no sé si va a funcionar?

67 Tercer paso: la decisión
Decidir y DOCUMENTAR la decisión Historia personal de la enfermedad Datos sobre los medicamentos Preferencia de la paciente Datos de estudios sobre los fármacos Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre la enfermedad

68 Decisión informada No entrar en pánico! Evaluar riesgo-beneficio
Saber acerca de la enfermedad Saber acerca de los fármacos Datos de la paciente Datos de estudios Decisión informada

69 Caso clínico Paciente de 38 años, embarazo 18 semanas (consulta mayo 2008) Primer embarazo, pareja estable, deseado y buscado Antecedentes Embarazo ectópico 2001 Embarazo anembrionado 2006 Historia de varios episodios depresivos (1° a los 20 años) y TOC Antecedentes de tratamiento con antidepresivos 2007: tratamiento con CMP 25 mg dos meses y suspensión para embarazarse Semana 12: síntomas depresivos, CMP 25 mg/d y CLZP 0,5 mg/d

70 Caso clínico Evaluación: síntomas depresivos y obsesivos
Semana 22: mejoría sintomática, decide continuar tratamiento en su ciudad. Clomipramina 25 mg/d Clonazepam 0,25 mg/d Decide suspender la medicación hacia el final del embarazo Vuelve después de 2 meses del parto ????

71 Caso clínico Cesárea 7/10/08
A las dos semanas: depresión severa, ideas de muerte, marcada inhibición Consulta 4/12/08: Se indica clomipramina y lactancia Consulta 15/12/08: No responde, aumento de CMP (50 mg/d), CLZP (1 mg/d). Se agrega RIS (0,25 mg/d) Consulta 26/12/08: leve mejoría, CMP 75 mg/d Consulta 6/01/09: no aumentó, leve mejoría Consulta 29/01/09: empeora con la vuelta de la menstruación, RIS 0,5

72 Caso clínico Consulta 2/03/09: vuelve a fluctuar con la menstruación. CMP 75 mg/d, luego 150 mg/d y RIS 1 mg/d Consulta 31/03/09: mucho mejor tanto de lo depresivo como de lo obsesivo. Canceló el turno siguiente