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Publicada porTonia Gascon Modificado hace 9 años
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Células: Proliferación: células epitelio intestinal, piel, glóbulos blancos Poco proliferativas: hepatocitos, músculo cardíaco, tejido nervioso para reparación Falla en regulación celular cáncer: proto-oncogenes genes supresores de tumores Proto-oncogen oncogen x mtación mayor actividad mayor proliferación Gen supresor de tumores : retrasa proliferación mtación mayor proliferación Mutaciones: exposición de agentes químicos, radiación ionizante Células somáticas Mutaciones hereditarias: colaboración nefasta
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Potencial replicativo
Autosuficiente en señales de crecimiento Insensibilidad a señales “anti-crecimiento” Potencial replicativo ilimitado Angiogénesis sostenida Invasión de tejidos y metástasis Evasión de apoptosis
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Fibroblastos 3T3 de ratón normales y transformados con RasD
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RasD tiene baja actividad GTPásica señal proliferativa alta aún en ausencia de hormona o factor de crecimiento Célula normal: RasD insuficiente para transformar células en cultivo primario de fibroblastos Por qué? Células son “inmortales” Otra mutación en gen para p16: inhibidor de Cdk Proto-oncogen y oncogen Más de dos genes alterados: Modelo de múltiples golpes (multi-hit)
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Incidencia de cáncer en humanos aumenta con edad
Una mutación: ligera ventaja proliferativa clona sufre otra mtación etc.etc. Multi-hit = sobrevivencia del más apto Incidencia de cáncer en humanos aumenta con edad
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Ratón transgénico: (1) rasD
(2) c-myc controlados x MMTV: células mamarias sobreexpresión Niveles anormales de myc : apoptosis Niveles anormales de rasD: senecencia Juntos: TRANSFORMACIÓN
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CANCER DE COLON Pólipo : benigno Tumor pre-canceroso
Adenoma clase II benigno Adenoma clase III benigno Carcinoma maligno Gen APC: gen supresor de tumores Pérdida o inactivación, 2 copias Vía Wnt myc (G1 S) K-ras (H,N, K) Gen supresor de tumores p53 Combinación : oncogen + gen supresor
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Proto-oncogen oncogen: ganancia de función
Mutación puntual Translocación cromosomal: fusión, quimera Translocación cromosomal: gen bajo control de promotor Amplificación: más copias proteína diferente misma proteína pero +
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I, II, III, IV: oncogenes VI, VII: GST V: oncogenes & GST
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Inhiben proliferación
GENES SUPRESORES DE TUMORES Inhiben proliferación Pérdida de función Inhibición de progresión x ciclo celular: p16, pRb Receptores o moléculas señalizadoras en vía que inhibe proliferación: TGF-b Proteínas que controlan checkpoints x DNA dañado: p53 Proteínas que promueven apoptosis Enzimas que reparan DNA Pérdida de función: RECESIVA
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Cromosoma 13 1 en 15,000 a 34,000 Tumor más común en ojo Edad prom ptación: 12 m Antes: fatal 40% hereditaria Ptación temprana Historia familiar: 1/3 Transmisión: Alta penetrancia, Autosómica, dominante
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RECEPTORES ONCOGENICOS
Mutación puntual: Dimerización Actividad constitutiva sin L Her2Neu Ca mamario: sobreexpresión de Her2 mAb contra Her2: ttmto Virus Papiloma (HPV) Proteína: E5 44 aa Atravieza membrana y 2/3meriza c/u forma complejo con PDGF-R
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Virus del sarcoma de Rous
Virus de acción rápida: RSV porque tienen un oncogen Virus de acción lenta: se integran a DNA de hospedero y sobre-expresan protooncogen: ALV + c-myc
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Mutación:Gly12: Menos GTPasica
Activación de vía MAPK Pi-lax de factores de transcripción ciclo celular Crk en virus de sarcoma aviar: 2SH2 + SH3 GRB (adaptadora) Pérdida de función de GAP (activa GTPásica de Ras): Neurofibromatosis
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Virus tumorales Familia Tumor humano Genoma (kb) Virus DNA
HepatitisB Cáncer de hígado 3 SV40 y polioma Ninguno 5 Papilomavirus Carcinoma cervical 8 Adenovirus Ninguno 35 Herpesvirus Linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, sarcoma de Kaposi Virus RNA Retrovirus Leucemia de células T del adulto 9
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CHECKPOINTS DEL CICLO CELULAR
Previene activación de CycA-Cdk1 y CycB-Cdk1 Inhibe entrada a Mitosis DNA no replicado Ensamblaje de huso acromático Segregación de los cromosomas Reparación de daño al DNA Inhibición de activación de APC NO PoliUb de securina (cromosomas en huso) NO entrada a Anafase Se inhibe PoliUb de CycB y NO hay telofase En G1, entre G1 y S, entre S y G y para entrar a M
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Pi a p53 la estabiliza
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