Dr . Félix M. Escaño Polanco Endocrinólogo Coordinador Unidad Diabetes

Dr . Félix M. Escaño Polanco Endocrinólogo Coordinador Unidad Diabetes
Hosp. General Plaza de la Salud Dctor. Ejecutivo Centro Endocrinología y Especialidades Presidente ALAD

+ - + Hígado Glucemia Cerebro Tej. adiposo y músculo Islotes Glucagon
Utilización de glucosa independiente de insulina Secretagogos no glúcidos Glucagon + Insulina - Tej. adiposo y músculo Islotes Utilización de glucosa dependiente de insulina Insulina +

Perfiles de insulina y glucosa en personas no diabéticas
Desayuno Almuerzo Cena 75 50 Insulina (µU/ml) 25 Insulinemia basal Glucosa (mg/dl) 100 Glucemia basal

Secreción de insulina en respuesta a la glucosa.
péptido C insulina proinsulina Proinsulina < insulina 30 60 90 120 Secreción de insulina (µU/ml) -30 Tiempo (min.)

CONTROL DE LA HOMEOSTASIS GLUCÉMICA
GENÉTICA Célula ß fuerte o débil MODYs TCF7L2 KCNJII AMBIENTE Malnutrición Sedentarismo Estrés IR Inflamación Glucolipotoxicidad EO/ROS AGEs Feto /adultos R E INSULINA Normoglucemia TGA Diabetes Mellitus NID IRCM IRS Gagliardino, 2000

Diabetes Tipo 2 Patogenesis: Historica
Tres actores: Reducida/alterada secreción de insulina Lilly lecture The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM Hiperglucemia Patogénesis de la DM2 : Cualquier discusión de la patogénesis de la diabetes tipo 2 debe empezar con tres consideraciones etiológico: Los islotes de células β la disfunción y la secreción de la insulina que acompaña afectada Aumento de la producción hepática de glucosa (HGP). Disminución de la captación de glucosa. Después de examinar estos tres factores, vamos a ver los procesos adicionales que contribuyen a la progresión de la diabetes tipo 2. Nuestra primera consideración será el papel de la disfunción de las células β y su impacto en la capacidad secretora de insulina Con u triunvirato descrito dese1987 compuesto por tres jugadores: Hígado, musculo y la cel. adiposa. Las personas que desarrollan DM2 tienen génesis de resistencia a la insulinas particularmente a nivel hepático y muscular donde hay una resistencia importante tempranamente y donde hay una célula b normal que secreta cantidades suficientes de insulina que están contrarrestando dicha resistencia. Estos comportamientos se dan en individuos que están pre dispuestos a desarrollar DM2, los que a medida que se acercan a la tercera o cuarta década de la vida donde la célula b no es capas de mantener esta taza de secreción o compensación. Cuando comienza ….a fallar la célula b vemos que hay un desequilibrio entre la secreción de la misma y la resistencia a su acción, que se desarrollan en los periodos de vigilia y reposo todo esto se ve manifestado por hiperglucemia PP Las personas con Dbts.2 presentan como caracteristica una disminución de la respuesta del higado y los tejidos perifericos a la insulina ( Insulinoresistencia) Producción endógena inapropiada glucosa Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina muscular Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

Hiperglucemia Diabetes Tipo 2 Patogenesis: Historica
Tres actores: Lilly lecture The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina 805 muscular Producción endógena inapropiada glucosa Reducida/alterada secreción de insulina Diabetes Tipo 2 Patogenesis: Historica Adapted from Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104: ; Ward WK, et al. Diabetes Care. 1984;7: Decreased Glucose Uptake Time (minutes) 1st Phase 2nd Phase i.v. Glucose Diabetes Normal glucose tolerance -5 -10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 95 Insulin Secretion Time (minutes) 1st Phase 2nd Phase i.v. Glucose Diabetes Normal glucose tolerance -5 -10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 95 Insulin Secretion Patogénesis de la DM2 : El fracaso de la célula se produce mucho antes en la historia natural de la diabetes tipo 2 y es más grave de lo que se aprecia Las investigaciones indican que las anormalidades en acción de la insulina y el progreso a lo largo de la secreción de una vía temporal, con defectos que ocurren temprano en el desarrollo de la enfermedad y se manifiesta de manera diferente dependiendo de la tolerancia a la glucosa de un paciente status.1 Esta diapositiva ilustra la función de las células β, expresada en la respuesta insulínica a una sobrecarga de glucosa por vía intravenosa, en los individuos con TNG y tipo 2 diabetes.2 Los individuos con TNG exhiben una reacción compensatoria a la hiperglucemia, marcado por una rápida respuesta de la insulina de primera fase dentro de 1 a 3 minutos de la ingesta de glucosa. Esto es seguido por una respuesta de la segunda fase, durante el cual los picos de insulina de manera más gradual y de una manera directamente relacionada con la glucosa sanguínea elevada niveles.1, 2 Los pacientes con diabetes, en cambio, muestran defectos tanto en la acción y secreción de insulina en forma de atenuar la respuesta de la insulina no existe la primera fase, junto con la prolongación de la segunda fase response.1, 2 Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1999;104: Ward WK, Beard JC, Halter JB, Pfeifer MA, Porte D. Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Care. 1984;7: Decreased Glucose Uptake

Glucosa Glucosa - 6 - P Fructosa - 6 - P Fructosa - 1 - 6 - P GA3P
METABOLISMO C.H. Glucosa Glucosa P Fructosa P Déficit Insulina Fructosa P GA3P DHAP E. Meyerhoff Metilglioxal 3- desoxiglucosona Lactato A G E R O S

TOXICIDAD DE LOS DICARBONILOS
TRIADA TOXICA Metilglioxal Desoxiglucosona Glioxal 15.000, veces más reactivos que la glucosa Inhiben la síntesis de DNA. Incrementan Cross linking de proteínas. Inducen fragmentación proteíca Forman AGE. MG, produce muerte celular por acción de la angipoietina 2 YAO N Cell 124:1-12:2006

Déficit Insulina Glucosa Glucosa - 6 -P Fructosa - 6-P NADH NADP+ NAD+ Sorbitol Fructosa Polioles GFAT Gin Glu Glucosamina-6-P UDP GicNAc Hexosaminas Gliceraldehido-3-P NADH NAD+ a-Glicerol-P DAG PKC DHAP Proteinquinasa C 1,3-Difosfoglicerato NAD+ NADH GAPDH O2 Metilglioxal AGEs Glicación

Transporte de electrones
mH+ mH+ H+ H+ H+ H+ H+ ATP sintetasa UCP I III IV Cyt c Q O2 O2 II O2 O2 FADH2 FAD H2O calor NAD+ NADH O2 O2 ATP ADP + P

Mitocondria A G E R O S Polioles PKC Glicación Hexosamina

H2O2 O2 OH OONO HOCL Vasoconstricción Engrosamiento de MB
Aumento de la permeabilidad HOCL Aumento de las moléculas de adhesión Aumento Apoptosis Celular

Diabetes Tipo 2 Hiperglucemia
Cuarto actor armonioso: Papel de la Célula grasa  Insulino secreción Incremento de Lipólisis  AGL Hiperglucemia EL CUARTETO ARMONIOSO (DISARMONIOSO : La Celúla grasa Ahora es el momento de considerar el papel de aumento de la lipólisis, como las células de grasa, resistencia a la insulina, aumento de la producción de ácidos grasos libres. Esto nos lleva a lo que llamamos el "cuarteto de falta de armonía." Pero ahora vemos que no es tan sencillo, la célula grasa … (26:11) Hemos llegado a aprender ahora que la célula grasa es altamente resistente a la insulina, la célula grasa no responde captando glucosa a la insulina, si no que la cantidad de glucosa que ingresa es pequeña un 5% a la célula grasa, lo importante es que la insulina no puede suprimir la Lipolisis , constantemente se están produciendo AGL o FFA en el OB, este aumento en los niveles de FFA tiene efectos deletreos…. en la PHG En Captación de Glucosa Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

Papel de los ácidos grasos libres de la hiperglucemia: : Nuevos conceptos T. Adiposo  Lipolisis  Plasma FFA Las investigaciones indican que el aumento de los niveles circulantes de ácidos grasos libres pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la hiperglucemia en el tipo 2 diabetes.1, 2 Concentraciones elevadas de ácidos grasos libres son comunes en los individuos obesos y en pacientes con diabetes tipo 2 y acompañar el aumento de la lipólisis del tejido adiposo, que puede ser estimulada por la demanda de combustible o una reducción en la supresión mediada por la insulina de este proceso.2 La evidencia sugiere que el plasma de alta concentración de ácidos grasos libres contribuyen a la hiperglucemia mediante el aumento de los ésteres de cadena larga FFA derivado acil-CoA, que a su vez, conducen a la supresión del transporte de glucosa, la síntesis de glucógeno y la glucólisis en el músculo esquelético, y el aumento de la producción de la gluconeogénesis y la de glucosa en higado.2 Boden G. Free fatty acids, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111: Boden G, Shulman GI. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and β-cell dysfunction. Eur J Clin Invest. 2002;32(suppl 3):14-23.  FACoA  FACoA Higado Musculo  Glucose Utilization  Gluconeogenesis  HGP Hiperglucemia FACoA=FFA-derived long-chain acyl-CoA esters. Boden G. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111: 15 15

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Obesidad TGA Diabetes Glucemia posprandial 350 250 150 50 Glucemia de ayuno Glucosa (mg/dL) Años de diabetes Insulinorresistencia 250 200 150 100 50 Función relativa (%) Insulinemia normal Falla de célula B Años de diabetes

Diabetes Tipo 2 Producción basal hepática de glucosa (HGP) en DM 2:
En relación con glucosa de ayuno (FPG) DeFronzo et al, Metabolism 38: , 1989 Basal HGP (mg/kg•min) 2.8 2.4 2.0 1.6 p<0.001 Control DM 2 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 100 200 300 Basal HGP (mg/kg• min) Producción basal hepatica de glucosa(HGP) en DM2 en relación con glucosa de plasmatica de ayuno (FPG) PRODUCCIÓN BASAL HEPATICA DE GLUCOSA (HGP) EN DM2: RELACION CON GLUCOSA DE AYUNO (FPG) Resistencia en la Fase de ayuno: Desde hace muchos años ya se ha utilizado radio isotopos para ver la tasa de producción de glucosa, la primera que ,vez teníamos radio isotopos para ver la producción de glucosa a nivel hepático lo que se ve en los grupos controles vs diabéticos, es que hay una producción de glucosa exagerada por el hígado en la diabéticos 2.5 vs 1, y si vamos a graficar la taza de producción basal estado de ayuno vs pos prandial ven que todos los controles (puntos amarillos) tienen de mas o menos 80 a 90, los diabéticos se muestran por los puntos naranjas individuales, a medida que la tasa de PHG aumenta también hay una correlación con este coeficiente de punto cinco (.5) o (1.5 ?) La principal causa de Hiperglucemia en ayuno es la resistencia al insulina a nivel hepático con una excesiva producción de glucosa. Que ocurre si vamos a la fase de estimulación de liberación no en el hígado si no en el musculo que seria el sitio principal de resistencia a la insulana en esta fase. FPG (mg/dl) DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985

Normales - Pre diabetes (IFG) y con DM 2
Diabetes Tipo 2 Glucemia en ayuno (FPG) y el volumen relativo de células Beta en obesos con : Normales - Pre diabetes (IFG) y con DM 2 Butler et al, Diabetes 52: ,2003 250 200 150 100 50 p<0.001 (mg/dl) FPG p<0.01 Normal IFG DM 2 4 3 2 1 Concentración de glucosa en atyuno (FPG) y el volumen relativo de celulas beta en sujetos obesos con: NGT, IFG y DM2 El Dr. Butler…. Director del Diabetes (Diabitis) Mas convincentes son los datos del Dr. Richard Butler….(batler) lo que ha hecho es… Tomar individuos que han tenido algún tipo de incidentes y murieron, se examinan historias, se hicieron cortes de páncreas y se ha hecho un recuento de las células b, también se tomo en cuenta el volumen de los islotes. Se tomaron personas con DX.: Tolerancia normal a la glucosa (NGT), con deterioro en ayuna (IFG) y los DM2. A medida que pasamos de NGT a IFG se ha perdido el 40 a 50% del volumen de células b. y si progresamos a DM2 estamos hablando de una reducción adicional, lo que les he mostrado es que en el momento en que tenemos IGT ya se ha perdido un 80 a 85% de la función de la célula b. El Dr. Buder, (Batler) nos muestra que hemos perdido en el momento en que tenemos IFG (Ayunas) que supuestamente es el equivalente al IGT, no realmente corresponde, pero puede ser, se ha perdido de un 40 a 45 % el volumen de células b. ß-cell Volume (%) p<0.01) p<0.001) Normal IFG DM 2 Butler et al, Diabetes 52: ,2003

Diabetes Tipo 2 La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2 7 6 5 4 3 2 1 12 Controls * * * 8 * * * Total BodyGlucose Uptake (mg/kg•min) ** ** (mg/kg leg wt per min) Leg Glucose Uptake ** 4 LA CAPTACIÓN DE GLUCOSA MEDIADA POR LA INSULINA ESTÁ REDUCIDA EN DM2 Este estudio abrazadera de la insulina se realizó para evaluar la sensibilidad a la insulina en pacientes no obesos con diabetes tipo 2. Los investigadores utilizaron la infusión de insulina para lograr la hiperinsulinemia fisiológica, y la glucosa se infundió a una tasa variable para mantener constante euglycemia.1 Como se muestra a la izquierda, significa la captación total de glucosa del cuerpo en pacientes con diabetes tipo 2 ha demostrado ser un 25% inferior a la de los controles sanos (P <0,01) 0,1 En una investigación similar, la técnica de la insulina pinza euglucémico se combinó con el cateterismo hepática y vena femoral para analizar el mecanismo y el lugar de resistencia a la insulina en pacientes no obesos con diabetes tipo 2 diabetes.2 Los tejidos periféricos se encontró que el sitio más importante de resistencia a la insulina. La captación de glucosa en la pierna (que se muestra a la derecha de la diapositiva) en respuesta a la infusión de insulina se retrasó y redujo en un 45% en aquellos con diabetes tipo 2 en comparación con los controles sanos (P <0,01) 0,2 DeFronzo R, Deibert D, Hendler R, Felig P, Soman V. Insulin sensitivity and insulin binding to monocytes in maturity-onset diabetes. J Clin Invest. 1979;63: DeFronzo RA, Gunnarsson R, Björkman O, Olsson M, Wahren J. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in noninsulin-dependent (type II) diabetes mellitus. J Clin Invest. 1985;76: Resistencia en la Fase de estimulación o liberación: Que ocurre si vamos a la fase de estimulación de liberación no en el hígado si no en el musculo que seria el sitio principal de resistencia a la insulana en esta fase ? Empleamos el Clan euglucemico para ver la sensibilidad de la insulina primariamente a nivel muscular, se dan cuenta los metabolitos de glucosa en los normales en 7 mg por peso corporal por minuto y una 50% de reducción en el grupo diabético, estamos hablando de una publicación original que muchas personas han reproducido durante los últimos 20 años Estos estudios también se evalúan con un catéter en la vena femoral para ver cual es la captación de glucosa, si se hace una infusión de insulina a 20 minutos, vemos que hay una captación rápida de glucosa a nivel de los músculos del miembro inferior y tiene un pico a 60 minutos en el grupo control (amarillo), mientras que en los diabéticos tipo 2 hay un retardo considerable de 40 a 45 minutos para que funcione la insulina, finalmente comienza a captarse la glucosa aun cuando se extiende tiene 60 minutos adicionales para compensar el periodo inicial de retardo, todavía hay una reducción del 50% en la captación de glucosa en el miembro inferior del diabético. Esta disminución en captación esta explicando casi toda la resistencia a la insulina en el organismo. Hacia 1987 mas o menos era una presentación importante y parecía algo sencillo estos tres factores, pero ahora vemos que no es tan sencillo, la celula grasa … Diabetics ** ** * p<0.01 p<0.05 ** * CON DM 2 40 60 100 140 180 Time (Minutes) DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985

Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos El Quinto actor: Incretinas Del efecto Incretinas  Insulino secreción Incremento de Lipólisis ( AGL) Hiperglucemia Quinto actor: Esencial (27:43) El siguiente factor a considerar en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 es la disminución del efecto de la incretina, que se puede observar en la respuesta de la glucosa del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) en pacientes con intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2. Esto nos da el quinteto por excelencia No termina todo aquí, hemos llegado aprender actualmente que la capacidad de los tejidos gastrointestinales …. La capacidad de los tejidos gastrointestinales para secretar Incretinas: GLP1 y GIP esta disminuida, este es un quinto actor… en la PHG En Captación de Glucosa Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIP
Células L (ileon y colon) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] K-Cell (yeyuno ProGIP GIP [1-42] GIP is synthesized predominantly in the proximal small bowel, principally in gut endocrine K cells residing within the duodenum and jejunum. In contrast, GLP-1 is liberated following posttranslational processing of proglucagon in enteroendocrine L cells residing within the ileum and colon. Nevertheless, a small amount of GLP-1 may also be derived from more proximally located L cells in the upper small bowel. Both peptides are rapidly released within minutes of nutrient ingestion.

INCRETINAS: SECRECIÓN, EFECTOS E INACTIVACIÓN (DPP-4)
Comida Mixta Liberación GLP-1 Intestinal GIP Disminuye vaciamiento gástrico, ingestión alimentos y secreción de glucagon Taken from Dr. Drucker’s presentation 1 – Slide 33 GLP-1 (9-36) GIP (3-42) Inactivo (> 80% del pool) DPP-4 t1/2 = 1 to 2 min Incretin Secretion and DPP-4-Mediated Inactivation Following meal ingestion, the levels of intact GLP-1 and GIP rise rapidly in the portal circulation, and within minutes, the levels of both circulating incretins are transiently increased in the systemic circulation. Both GLP-1 and GIP are substrates for the enzyme dipeptidyl peptidase-4, which cleaves and inactivates both peptides at the position 2 alanine. Inhibition of DPP-4 using DPP-4 inhibitors (DPP-4i) prolongs the circulating half-life of intact bioactive GLP-1 and GIP, and reduces the generation of the metabolites GLP-1(9-36) amide and GIP (3-42). GLP-1 (7-36) Activo GIP (1-42) Aumenta secreción insulina y proliferación células β Reduce apoptosis células β y secreción glucagon (GLP-1) iDPP-4 Drucker DJ. Diabetes Care 26:2929, 2003 Reference: Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2929–2940.

Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Diabetes Tipo 2 Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos Sexto actor: Glucagón Del efecto Incretinas  Insulino secreción Incremento de Lipólisis ( AGL) Hiperglucemia  En la secreción de Glucagon El sexteto: El siguiente es el sexteto , que tenga en cuenta el islote aumento de la superficie de las células α y la secreción de glucagón correspondiente aumento y PGH en pacientes con diabetes tipo 2 Este no es el final de la historia… no todavía: (29:46 …) Durante muchos años hemos sabido, si no que lo hemos olvidado, que la célula alfa que también secreta Glucagon en forma importante, los diabéticos lo tienen y se ha demostrado que es hipersensible el Higado al Glucagon , es una espina o un problema permanente la secreción de Glucagon por la célula alfa, repito es un problema para el diabético en la PHG Células α En Captación de Glucosa Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

Personas normales (n = 11) Respuesta de la insulina
SECRECIÓN POSTINGESTA DE INSULINA Y GLUCAGÓN EN PERSONAS SIN Y CON DMT2 330 360 300 270 240 110 80 Alimento Glucemia (mg%) Diabetes tipo 2 (n = 12) Personas normales (n = 11) La dinámica de la insulina y el glucagón en respuesta a la ingesta de alimentos está alterada en la diabetes tipo 2 Un estudio clínico describió la dinámica de la glucosa, la insulina y el glucagón posprandiales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (n = 12) frente a sujetos de referencia (n = 11). 1 Después de una comida con alto contenido de hidratos de carbono, las concentraciones medias de glucosa plasmática aumentaron de 228 mg/100 mL hasta alcanzar un pico de 353 mg/100 mL en pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con un aumento de 84 mg/100 mL hasta un pico de 137 mg/100 mL en sujetos no diabéticos. 1 La insulina aumentó en los sujetos normales de un nivel medio en ayunas de 13 µU/mL hasta un pico de 136 µU/mL a los 45 minutos después de la ingesta. En comparación, la respuesta de la insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 estuvo demorada y disminuida, y aumentó de un nivel en ayunas de 21 µU/mL hasta un pico de tan sólo 50 µU/mL a los 60 minutos. 1 Los niveles plasmáticos medios de glucagón disminuyeron significativamente de un valor en ayunas de 126 pg/mL a 90 pg/mL a los 90 minutos (p < 0,01) en el grupo de referencia. En contraste, no se observó ninguna disminución significativa en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2; de hecho, los niveles plasmáticos medios de glucagón aumentaron ligeramente de un nivel en ayunas de 124 pg/mL a 142 pg/mL a los 60 minutos y retornaron a 124 pg/mL a los 180 minutos. 1 Por lo tanto, este estudio mostró que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen una respueta de insulina demorada y disminuida y no logran presentar la disminución normal posprandial de las concentraciones de glucagón. Estas alteraciones contribuyen significativamente a la hiperglucemia tanto a nivel de los tejidos, donde la insulina no es suficiente para estimular la captación de glucosa, como a nivel hepático, donde el aumento de glucagón y la disminución de insulina hacen que el hígado libere una cantidad inadecuada de glucosa al torrente sanguíneo, por lo que causa, en definitiva, hiperglucemia en ayunas o aumento de la hiperglucemia posprandial. 1, 2 120 90 60 30 Insulina (µU/ml) Respuesta de la insulina tardía o disminuida 140 130 120 110 100 90 Glucagón no suprimido Glucagón (pg/ml) -60 60 120 180 240 Tiempo (min) Adaptado de Müller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970 Referencias: 1. Müller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E, y col. Abnormal alpha-cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med. 1970;283:109–115. 2. Del Prato S. Loss of early Insulina secretion leads to postprandial hyperglycemia. Diabetologia. 2003;46(suppl 1):M2–M8.

Aumenta la glucosa en sangre
Diabetes Tipo 2 Acción del glucagón: La glucosa baja en sangre promueve la liberación de glucagón por las células α del páncreas Glycogen Glucose El glucagón estimula degradación del glucógeno Acción de glucagón Esta diapositiva muestra la acción del glucagón sobre el metabolismo del glucógeno hepático. Provocado por bajas concentraciones de glucosa en la sangre, el glucagón se libera de la Î ±-células del páncreas en la sangre. En el hígado, el glucagón estimula la degradación del glucógeno en glucosa, lo que eleva los niveles de glucosa en la sangre Action of glucagon This slide depicts the action of glucagon on hepatic glycogen metabolism. Triggered by low blood glucose concentrations, glucagon is released from the α-cells of the pancreas into the blood. In the liver, glucagon stimulates the breakdown of glycogen to glucose, which elevates blood glucose levels. Aumenta la glucosa en sangre

Diabetes Tipo 2 Células α y Células β pancreáticas en sujetos normales
Homeostasis de la glucosa requiere el funcionamiento integrado de las células β y α Célula- Célula- Masa endocrina ~50% ~35% Role Producen insulina y amylina Produce glucagón Mecanismo de acción Secreción de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre Secreción de glucagon en respuesta de bajos niveles de glucosa en sangre Efectos metabólicos Permite la captación tisular periférica de glucosa y suprime la producción de Glucagón y la PHG Estimula la PHG entre comidas para satisfacer las necesidades de energía Células α y Células β pancreáticas en sujetos normales Los islotes de Langerhans ocupan aproximadamente el 1% al 5% de la masa total de páncreas en los adultos humanos. Los islotes de páncreas incluyen tanto β-y α-células. β-células que secretan insulina y amilina, comprenden aproximadamente el 50% de la masa endocrina del páncreas y residir en la parte central de la isleta. Que residen en la periferia de los islotes, α-células comprenden aproximadamente el 35% de la masa endocrina del páncreas. Estas células producen glucagón, que se libera en respuesta a niveles bajos de glucosa en la sangre. Homeostasis de la glucosa requiere el funcionamiento integrado de β-y α-células. La insulina es un potente inhibidor de la liberación de los islotes de glucagón, glucosa indirectamente suprime la secreción de glucagón por el aumento de la insulina Cabrera O, et al. PNAS. 2006;103: Cleaver O, et al. In: Joslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39. Cabrera O, et al. PNAS. 2006;103: Cleaver O, et al. In: Joslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.

Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos Séptimo actor: Riñón reabsorción de glucosa Del efecto Incretinas Incremento de Lipólisis ( AGL)  Insulino secreción Hiperglucemia  En la secreción de Glucagon En la reabsorción de Glucosa Septimo actor: (32:03): Riñon Al aumento de la reabsorción de glucosa, se añade a la mezcla de factores patogénicos, se nos presenta con el septeto septicida. Ahora vamos a examinar el papel de los riñones en la patogénesis de la diabetes tipo 2 Casi al final de la historia… Sabíamos tambien que el riñón juega un papel importante en el mantenimiento de la hiperglucemia, con ello completamos el Septeto. Cual es el papel de riñón ?.... en la PHG Células α En Captación de Glucosa Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

Manejo renal de la glucosa Mantenimuento renal de la glucosa
Diabetes Tipo 2 Manejo renal de la glucosa Séptimo actor: (180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/día Glucose SGLT 2 S1 S GL T 1 S3 Mantenimuento renal de la glucosa Manejo renal de la glucosa: La principal función del riñón en la fisiología humana es mantener el volumen intravascular y el equilibrio de electrolitos a base de ácido. Aproximadamente 180 litros de plasma por pase diario a través del sistema de filtración glomerular renal, en donde los minerales como el sodio, potasio y cloro son absorbidos y devueltos al torrente sanguíneo en lugar de pasar en la orina. La glucosa también se filtra de esta manera con el fin de conservar la energía esencial para el funcionamiento fisiológico entre meals.1 Con una tasa de filtración glomerular diaria de 180 L, aproximadamente 162 g de glucosa deben ser reabsorbidos cada día para mantener una concentración de glucosa en plasma de 5,6 mmol / L (101 mg / dl). Como se muestra en la diapositiva, la reabsorción de la glucosa se produce principalmente en el túbulo proximal y es mediado por dos proteínas de transporte diferente, cotransportadores glucosa sodio-1 y 2 (SGLT1 y SGLT2). SGLT1, que se produce en la sección recta del túbulo (S3), es responsable de aproximadamente el 10% de la reabsorción de la glucosa en el riñón. El otro 90% está mediada por SGLT2, que se produce en la sección sobre el túbulo contorneado (S1) 0.1 Aunque varía de persona a persona, la capacidad máxima de reabsorción de los promedios del túbulo proximal 375 mg por minuto. Debido a que la carga de glucosa filtrada en sujetos no diabéticos, es menor que este, todos los de glucosa filtrada se devuelve a la circulación y no se excreta en la urine.2 Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med. 2007;261:32-43. Abdul-Ghani MA. Inhibition of renal glucose absorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2008;14: Cual es el papel de riñón ?.... Tenemos la tasa de filtración glomerular de mas o menos 180 litro/día , el nivel de glucemia 90 mg/dl, estamos filtrando un promedio cerca de 160 g/día de glucosa, toda esta glucosa es reabsorbida por el trasportador SGLT2 del túbulo, contorneado proximal. 90% 10% No glucosa J Intern Med. 2007;261:32-43 Endocr Pract. 2008;14:

Normalized Glucose Transporter Levels
Diabetes Tipo 2 Actividad aumentada de las proteinas transportadoras de glucosa en Diabetes Tipo 2 SGLT2 GLUT2 AMG Uptake 8 P<0.05 2000 P<0.05 6 1500 El aumento de proteínas transportadoras de glucosa y la actividad en la diabetes tipo 2 Humanos exfoliadas proximal células epiteliales tubulares (HEPTECs), que puede ser aislado de la orina, siguen expresando una gran variedad de marcadores tubulares proximales, incluyendo SGLT2 a través de varias subculturas posteriores. En este estudio, HEPTECs aisladas de individuos con TNG y la diabetes tipo 2 se cultivaron en un medio hiperglucémico. Como se muestra en el gráfico de la izquierda, las células de los pacientes con diabetes tipo 2 proteínas expresadas significativamente más SGLT2 y GLUT2 que las células de los individuos NGT. Además, la captación de glucosa renal, medido mediante el análogo de la glucosa metil-α-D-[U14C]-glucopiranósido (AMG), fue significativamente mayor en el HEPTECs la diabetes tipo 2 que las células NGT. Estos hallazgos demuestran que la diabetes tipo 2 se asocia con un aumento en la expresión renal transportador de la glucosa y la actividad Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin- dependent diabetes. Diabetes. 2005;54: Normalized Glucose Transporter Levels CPM 4 1000 P<0.05 2 500 NGT T2DM NGT T2DM NGT T2DM AMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54: 32

Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos Octavo actor: Neurotransmisores Del efecto Incretinas Incremento de Lipólisis ( AGL)  Insulino secreción Hiperglucemia  En la secreción de Glucagon En la reabsorción de Glucosa El Octavo actor: Ominoso (34:23): cerebro resistente a la insulina aumento de peso y deseos de comer La insulina y el apetito interactúan en el cerebro cuando los neurotransmisores en el hipotálamo de la señal de saciedad en respuesta a la insulina aumenta. Adición de una disfunción cerebral y los neurotransmisores a la imagen patógena de la diabetes tipo 2 nos da el octeto de mal agüero Llegamos al final de la historia: Esta ultima parte tiene que ver con el cerebro: Dr. (Seria) ha demostrado en modelos animales … Células α en la PHG En Captación de Glucosa Disfunción de neuro trasmisores DeFronzo 2008

Diabetes Tipo 2 Función hipotalámica alterada en respuesta a la ingestión de glucosa en humanos obesos Octavo actor: Ominoso Lower Posterior Hypothalamus P<0.01 8 Magnitude of Inhibitory Response (%) 4 Obese Lean Alteración de la función hipotálamo en respuesta a la ingesta de glucosa en humanos obesos Varias áreas del hipotálamo se conocen ni la hipótesis de que desempeñan un papel integral en el hambre, la saciedad, y la conducta de alimentación. Se ha propuesto, aunque no demostrado, que una alteración del hipotálamo humano puede ser responsable de la ingesta de alimentos sobrepeso y la obesidad. Imágenes por resonancia magnética (RM) se ha utilizado previamente en modelos animales (no mostrado) para estudiar la función hipotálamo. Después de la carga de glucosa, la resonancia magnética demostró una respuesta inhibitoria en el área entre el hipotálamo y el tálamo en ratas normales, pero no en ratas diabéticas. Para investigar la función hipotalámica tras la ingestión oral de glucosa, el estudio actual matriculó a 10 delgados y 10 voluntarios obesos con sonda nasogástrica a someterse a 50 minutos de resonancia magnética funcional de la ingestión hipotálamo después de 75 mg de glucosa. En el grupo de obesos, la respuesta de inhibición en el hipotálamo posterior más baja se atenuó notablemente (4,8 ± 1,3%, P <0,05) en comparación con el grupo delgado (7,9 ± 0,6%), y el tiempo de respuesta inhibitoria máxima fue significativamente mayor en el grupo de obesos (9,4 ± 0,5 versus 6,4 ± 0,5 minutos, p <0,01). Glucemia en ayunas, insulina, tanto en sujetos delgados y obesos correlacionado con el tiempo necesario para llegar a la respuesta inhibitoria máxima.Este estudio demuestra una diferencia en la función del hipotálamo en sujetos delgados y obesos. Estos resultados sugieren que, en individuos obesos, alteración de la función hipotálamo puede contribuir o resultado del desarrollo de resistencia a la insulina, la homeostasis de la glucosa alterada y / o aumento de peso. Matsuda M. Altered hypothalamic function in response to glucose ingestion in obese humans. Diabetes ;48: Funcion HYPOTHALAMICA alterada en respuesta a la ingestión de glucosa en humanos Obesoso .(34:20) Esta ultima parte tiene que ver con el cerebro: Dr. (Seria) ha demostrado en modelos animales que hay una inervación muy importante entre el cerebro, la célula b, el musculo y el Higado, toda esta inervación y coordinación no esta muy bien clarificada. Hablamos de la epidemia de diabetes y la epidemia de obesidad, las personas consumen o comen demasiado, no entiendo, no tienen una señal adecuada de saciedad. (34:50) El Dr. (Marsuda) de nuestro equipo, en un intento por explicarlo, utilizamos resonancia magnética funcional (RM) para determinar los niveles de actividad normales a las personas obesas y a las personas delgadas a quienes se les dio una bebida glucosada y luego se determino imágenes de todo el cerebro con RM las únicas áreas que vimos en donde hubo cambios significativos están descritas aquí, si se ven estas áreas, los cambios de color en estos puntos estamos hablando de los núcleos centro mediales a nivel del hipotálamo, núcleos que están regulando el apetito. Si ahora vemos lo que ocurre cuando se ingiere una comida, hay una inhibición de activación neuronal en las personas flacas, consideramos que es una señal que opera la saciedad mientras que en los obesos hay un 50% de reducción de este inhibidor y no están respondiendo normalmente a esa señal. Similarmente si vemos el tiempo para llegar a una señal inhibitoria máxima, vemos que este tiempo esta mas prolongado en la persona obesa. Claramente hay algo mal en la persona obesa en términos de la inhibición de los centros de la saciedad aun cuando el obeso tenga híper insulinemia y esto supuestamente va a causar saciedad cuando hay resistencia al insulina a nivel cerebral esto puede ocurrir . Que representa esto en términos terapéuticos ? …. 12 P<0.01 8 Time to Max Inhibitory Response (min) 4 Obese Lean Matsuda M, et al. Diabetes. 1999;48: 34

BAROSTATO Homeostasis del Peso
Osmostato Termostato “Set Point” Umbral de Desnutrición Reacción de Desnutrición Núcleo Arcuato La biología humana nos prepara mucho mejor contra la carencia que contra la sobre-abundancia de comida

INFLAMACION Pérdida de neuronas, gliosis Resistencia a Leptina e Insulina Reajuste del Barostato
NPY AgRP POMC Hipotálamo OBESO Núcleo Arcuato Resistencia a Leptina Acidos Grasos (¿Saturados?) Estado Pro-inflamatorio Citokinas: TNF, IL’s Páncreas OBESIDAD ADIPOSITIS TRANSLOCACIÓN Insulina Dieta Hipergrasa (Roedores) Obesidad Humana

Tratamiento de la DM 2 : Una aproximación…. Necesidades insatisfechas:
Diabetes Tipo 2 Tratamiento de la DM 2 : Una aproximación…. Necesidades insatisfechas: Negligencia Multiples Defectos inherentes a la DM2 Efectos adversos de la terapia Dificultad en el control del peso Diabetes Tipo 2 Hiperglucemia Las necesidades insatisfechas en el cuidado de la diabetes son muy variadas, e incluyen: Reconocimiento e identificación de los múltiples defectos inherentes a la diabetes tipo 2. Problemas con los efectos adversos asociados con las opciones terapéuticas actuales. La hiperglucemia. De riesgo cardiovascular asociados. Dificultades con el control de peso. Como se discutió en la sección siguiente, hay un nuevo enfoque terapéutico para la diabetes tipo 2, que puede ayudar a satisfacer algunas de estas necesidades. Riesgo de CVD asociados: HTA Dislipidemia Déficit Sistema Salud Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved. 37 37

Asóciese ALAD

Doctor en Ciencias Medicas (PhD),
Cuba Dr. Frank Carvajal Especialista de 1er. y 2do. grados en EndocrinologíaInvestigador Titular y de Merito del Instituto Nacional de Endocrinología, La Habana, Cuba. Profesor Titular y Consultante de la Facultad de Ciencias Médicas "Comandante Manuel Fajardo", La Habana, Cuba. Doctor en Ciencias Medicas (PhD), Delegado por ALAD de Cuba y Presidente de la Sociedad Cubana de Endocrinologia y de Endocrinologia Pediatrica. Miembro del Ejecutivo de la Federacion Latinoamericana de Endocrinologia

Gracias…. Cuba Subdelegado: Dr. Jacinto Lang Prieto
Especialista de 1er. y 2do. grados en Endocrinología Investigador del Instituto Nacional de Endocrinología, La Habana, Cuba Profesor auxiliar de la Facultad de Ciencias Médicas "Comandante Manuel Fajardo", La Habana, Cuba Secretario del Comité Organizador de los eventos Congreso SAREDIA 2000 (Salud Reproductiva en Diabetes) y XIII Congreso ALAD 2007 Responsable del Grupo de Trabajo DIAMU (Diabetes y Mujer) de SACA-IDF. Gracias….

Dr . Félix M. Escaño Polanco Endocrinólogo Coordinador Unidad Diabetes

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