NEUROPATIAS INMUNES DESMIELINIZANTES CRONICAS

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1 NEUROPATIAS INMUNES DESMIELINIZANTES CRONICAS
Bruno De Ambrosi 2008

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4 CIDP (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy)

5 CIDP M > F: 2:1 Edad inicio Promedio: 50 años
Rango: todas las edades Infancia: ~10%; 1/100,000 Inicio mas temprano en el grupo de brote y remisiones que en el grupo monofásico progresivo

6 Clínica Motor > Sensitivo Inicio Lentamente progresivo
Ocasionalmente Agudo: días a semanas Subagudo: 4 a 8 semanas Debilidad Proximal + Distal Simétrico (excepto en variantes) Puede ser más marcado que la atrofia muscular Lo más discapacitante Alteraciones Sensitivas En todas sus formas Distribución: mmii > mmss; distal Leve: Raramente discapacitante Dolor: 20%; Especialmente en la variante sensitiva

7 Clínica Autonómico: Ocasionalmente
Cambios en la micción: dificultad o urgencia Sdme de Horner ROT: disminuidos o ausentes tempranamente en 4 miembros en el 90% Hipertrofia de nervio < 10% clínicamente evidente Detectable por RMN (~50%) En raíces o plexos Refuerzan con Gadolinio Pares craneales ocasionalmente afectados Más frecuente en brotes y remisiones y enfermedad prolongada Asociado nervios periféricos en catáfila de cebolla No hay relación con la edad, sexo Pares craneales Ocasionalmente, leve, simétrico VII, X, XII Raro: edema de papila, vértigo, drop head

8 SENSITIVO MOTOR

9 Evolución Evolución temporal: Variable Crónica y progresiva: 60%
Meses (> 2) o años Suele tener una meseta Edad inicio: mayores; Media 51 años Brotes: 30% Edad inicio: jóvenes; Media 27 años Inicio Agudo: semanas a dos meses; 15% Monofásica con remisión: en niños Peor pronóstico:1-progresiva, 2- afectación SNC, patología axonal.

10 Electrofisiología Bloqueo de la conducción Velocidades de conducción
< 80% del límite inferior de lo normal Velocidades variables entre nervios Motor y sensitivo CMAP Dispersión temporal Latencias distales prolongadas Onda F Impersistencia Latencias prolongadas La amplitud de los SNAP correlaciona poco con la pérdida axonal

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16 Estudios complementarios
Autoanticuerpos IgM & IgG anti Tubulina (10%) En CIDP Asimétrica IgM anti Heparán Sulfato CIDP de inicio agudo IgG que se une a las cel Schwann Frecuencia en CIDP: 26% Frecuencia en controles 8% Proteína M: Ocasional LCR Proteínas aumentadas (> 90%) No celularidad (< 10) : Excepto asociación con HIV y Lyme RMN SNC: Anormalidades en 5% Raíces y plexos Hipertrofia especialmente casos prolongados Refuerzo con gadolinio: en enfermedad activa y en niños.

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18 Trastornos asociados Ac monoclonales (prot M): IgG & IgA; Rara vez IgM
HIV Diabetes Otras posibles asociaciones Hepatitis crónica activa (Hepatitis C); Enf dador vs receptor; Sdme Nefrótico; Desmielinización SNC; Linfoma; tto con Interferón-α

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20 Patología Patología: biopsia no es imprescindible
Localización: raíces y nervios periféricos Inflamación: 25% a 50%; leve Localización: Epineuro y endoneuro; Perivascular; Raramente perineural Células T: 25%; Perivascular Más en: mujeres; enf Severa; Prot altas en LCR Macrofagos: Activados Desmielinización: mediada por macrófagos Multifocal Segmentaria Vainas de mielina finas Catáfilas de cebolla en casos crónicos (20%)

21 Patología Remielinización Algunas vainas de mielina poco compacta
Cél Schwann rica en organelas Mitosis de Cél Schwann Edema: Endoneuro; Subperineuro Pérdida Axonal Afectación fascicular Variable Pérdida de axones parcheada Pérdida de axones mielinizados Regeneración axonal (20%) Desmielinización activa: mediada por macrófagos Músculo: Denervación; predominan fibras tipo I

22 CATAFILAS DE CEBOLLA TEMPRANAS
Azul de toluidina Microscopía electrónica CATAFILAS DE CEBOLLA TADIAS Azul de toluidina

23 Tratamiento Se recomiendan terapias individuales secuenciales
La rta a una no predice el beneficio de otra Opciones Prednisona: 60 a 100 mg/día vo Tappering: 3 a 6 meses o con mejoría clínica Inicialmente 5 mg en días alternos cada 2 a 4 semanas hasta llegar a 80 mg y 10 mg Luego 2.5 mg en días alternos cada 2 semanas hasta 80 mg y 0 mg 5 mg cada 4 semanas hasta 40 mg y 0 mg 2.5 mg cada 4 semanas Mínima dosis posible Pacientes recaen si se suspende prednisona sin inmunosupresión adicional.

24 Tratamiento Metilprednisolona (EV): 1 g/d x5
Tapering ev (1 gramo):semanal o mensual IvIg 1g/kg/d x2; repetir cada 3 a 8 semanas 400 mg/kg 1 a 2 veces por semana por 8 semanas o más. Ciclosporina A Tto inicial si no se puede usar prednisona Dosis: 2.5 mg/kg, y disminuir lo máximo posible Plasmaféresis Azatioprina: Para disminuir corticoesteroides o ciclosporina Dosis: 2.5 a 3 mg/kg Metotrexate: 7.5 a 25 mg vo los fines de semana Ciclofosfamida: Pulso mensual EV x 6; para refractarios ? Interferón α 2A

25 VARIANTES

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29 CIDP multifocal desmielinizante
Lewis-Sumner, MADSAM. Edad: 28 a 58 años Debilidad Asimétrica Distal > Proximal MMSS > MMII (78%) Ocasionalmente síndrome proximal Frénico: Debilidad del diafragma; insuficiencia respiratoria Nervio supraescapular: infraespinoso ± supraespinoso Afectación sensitiva: Distal; pan sensitiva; raro severa o discapacitante ROT: pérdida focal Evolución: lentamente progresiva, o brotes y recaídas

30 CIDP multifocal desmielinizante
Laboratorio Electrofisiología Bloqueo multifocal Vel cond nervios: enlentecida en forma variable Lat distal: prolongadas en forma variable LCR proteínas: altas pero < 100 mg/dL IgM anti-GM1 ac: no. RMN: nervios inflamados en plexo braquial (T2) Patología Desmielinización parcheada Pérdida axonal fascicular Tto: Prednisona; IvIg

31 MOTOR SENSITIVO

32 CIDP con desmielinización focal de m sup
Inicio Media = 54 años; Rango 15 a 75 años Raro en niños Aguda o Progresiva Clínica Debilidad Uno o varios nervios de m sup Distal > Proximal Asimétrico > Simétrico Monomiélico o bilateral Sensibilidad Parestesias o hipoestesia temprana Dolor: en territorio de n periférico Pérdida: leve, distal; asimétrica Evolución: Progresiva; algunos se estabilizan o mejoran Descartar: neuritis braquial

33 CIDP con desmielinización focal de m sup
Laboratorio Ac anti-GM1: infecuente LCR proteínas Altas en 72% Media 64 mg/dL; Neurofisiología Bloqueo (100%) Enlentecimiento 35%; Amp CMAP: Reducida (56%) SNAP anormales: ocasionalmente Tto Responde a Prednisona o IvIg (> 50%) Peor evolución que CIDP

34 Otras CIDP Sensitivo Clínica
Sensibilidad: dolor y pérdida pansensorial distal Motor: Normal o mínima debilidad distal Electrofisiología Desmielinización motora y sensitiva Bloqueo, disminución vel cond y aumento lat Tto: pobre rta a prednisona o IvIg CIDP + proteína M IgM anti β-tubulin Debilidad: lenta progresión, asimétrica Hiporreflexia Pobre rta a prednisona CIDP asociada con proteína M IgG o IgA Similar CIDP Debilidad lenta progresión, simétrica Rta parcial a inmunoterapia CIDP + Diabetes mellitus Similar a CIDP Diferencias de CIDP Edad: mayores (67años) Síntomas: inestabilidad de la marcha Electrofisiología: más pérdida axonal Tto: poca rta

35 Otras CIDP: Inicio agudo Progresa en días a semanas Clínica
Debilidad: simétrica; Proximal y Distal Tnos sens: Distal ROT: Reducidos Evolución: Parcial, pero sin recuperación completa Laboratorio Electrofisiología: desmielinización temprana Prot. altas en LCR

36 Otras CIDP: Inicio subagudo M > F: 2 a 1 Inicio Niños o Adultos
Progresa en 4 a 8 semanas Antecedentes de infección (38%) Clínica Debilidad (80%) Simétrica (90%) Proximal y distal Tnos sens (80%): Distal ROT: Reducidos Evolución Mejora con corticoides Algunas recaídas Laboratorio Electrofisiología: Desmielinización Vel cond dism Latencias prolongadas (50%) Bloqueos: 50% Dispersión temporal 50% SNAP ausentes Aumento prot LCR Biopsia de nervio Desmielinización en algunos Inflamación

37 Otras CIDP + SNC Rara Inicio Adultos o niños Clínica: SNC o SNP SNC
Ocular Papiledema: proteínas aumentadas en LCR Atrofia óptica Mielopatía ROT vivos o hiper Compresión espinal por aumento tamaño raíces Ataxia Descartar dismielinización (Leucodistrofia metacromática, Krabbe) Tto: Corticoides

38 Neuropatía Motora Multifocal (MMN)
M > F: 2 a 1 1/100,000 Genética: mayor frecuencia de la deleción homocigota SMN2 (40%) vs controles (10%) Edad Media 40 años De 25 a 70 a Mayoría 30 a 50 a

39 Clínica Debilidad: 100% Distal > Proximal (87%) Asimétrica (94%)
MMSS > MMII (80%) Fatiga: Ocasional Raro: Pares craneales 2%; Respiratorio 1% Atrofia Muscular (80%) Masa puede estar preservada en m débiles Cuando hay bloqueo Evolución temprana Fasciculaciones: 25% a 50% Calambres: 50% No signo mot neurona sup Sensibilidad: Normal o leve alt ROT Preservados Normal en 40% Evolución Debilidad Progresión lenta en 1 a 30 años (90%) Exacerbaciones transitorias Embarazo Corticosteroides Bloqueo focal persistente. Pérdida axonal con el paso del tiempo Remisión espontánea: Rara; menos si Ac anti-GM1

40 MOTOR SENSITIVO

41 Electrofisiología Bloqueo motor
50% Reducción de CMAP proximal vs distal Focal Localización: segmento distal nervio mmss Puede aumentar si actividad o est repetitiva Más bloqueos con el tiempo Desmielinización leve Vel Cond: normal entre bloqueos Leve dispersión Temporal Latencias distales prolongadas ocasionalmente Pérdida axonal Motor Tardíamente Reducción progresiva SNAP: Normal EMG denervación distal Musc paraespinales normales

42 Laboratorio Antígeno: GM1 Ac: IgM Test para ac: ELISA
Sensibilidad >80% Especificidad IgM Anti-GM1: presentes en neuropatías motoras MMN >98% 37% AMAN Nunca en ELA 0.3% de los controles Laboratory Prot M sérica: Ocasional Prot LCR: leve elevación en 33% Desmielinización Multifocal Patología Desmielinización segmentaria Catáfilas de cebolla en zonas de bloqueo Pérdida axonal motora Multifocal Axones grandes Regeneración en clusters

43 Tratamiento General IVIg benéfica si bloqueo Más nervios afectados
Poco beneficio Denervación Paraespinal Atrofia muscular Ciclofosfamida 1 gm/M2 mensual x 6 ± Precedido Plasmaféresis x2 Outcome Mejora 80% Especialmente si disminuye titulo de ac anti-GM Inicio mejoría 3 a 6 meses Duración beneficio: 1 a 5 años

44 Tratamiento IvIg 1 g/kg/d x2 días
Repetir tto: cada 2 semanas a 9 meses para evitar recaída Outcome Mejoría funcional en el 50%-60% Mejoran si: Bloqueo IgM anti gangliósido GM1 Con el tiempo puede haber “resistencia" A los 3 a 7 a de iniciar tto Relacionado con pérdida axonal Podría revertirse asociando Rituximab o ciclofosfamida NO Prednisona: pueden empeorar

45 Neuropatía con IgM antiMAG (Myelin-Associated Glycoprotein)
Inicio: > 50 años Clínica Pérdida Sensitiva (100%) Distal MMII > MMSS Simétrico Panmodal Debilidad (70%) MMII > > MMSS Tnos de la marcha (50%): tandem Temblor (30%) Intención MMSS > MMII Tardío Lenta evolución

46 Laboratorio Electrofisiología Desmielinización
Latencias distales prolongadas (90%) VCN disminuida (70%) Dispersión temporal de CMAPs NO bloqueo Pérdida axonal CMAP Reducidos distalmente SNAP Reducidos en amplitud o ausentes Autoanticuerpos IgM vs MAG M-Proteína sérica IgM 85% especialmente con títulos de anti-MAG > 30,000 macroglobulinemia Waldenström's Patología - Desmielinización y pérdida axonal Depósitos de IgM en mielina

47 Tratamiento Ciclofosfamida (IV) & Plasmaféresis
Reducir ac anti-MAG > 70% Mejora fuerza y marcha; ? Sensibilidad Rituximab Otros α-interferon: para la sensibilidad Prednisona: No sirve IVIg: breve beneficio en pocos pacientes Fludarabina: Case reports Temblor: Gabapentin

48 Neuropatía con IgM anti Sulfátido
Clínica > 50 años Sensitiva: Simétrica; Distal; Parestesias Motor: Distal; Simétrico Tnos de la marcha: 50% Temblor Lentamente progresiva Electrofisiología Proteína M: Desmielinizante (como MAG) No proteína M Axonal Menos afectación motora Más dolor y parestesias Auto anticuerpo: IgM anti Sulfátido Proteína M: Ocasional Patología: Mielina ampliamente afectada, pérdida axonal e IgM y complemento unido al nervio Tto: Ciclofosfamida, IvIg, Rituximab; ? Fludarabina

49 Neuropatía atáxica desmielinizante con IgM anti gangliósidos GalNAc-GD1a y GM2
Clínica Sensibilidad: Pan-modal; Simétrico; Distal; Debilidad: leve; Distal; Simétrico o no Cerebelo: Dismetría; Marcha con aumento de la base ROT: Ausentes Lentamente progresivo Laboratorio Electrofisiología: neuropatía desmielinizante Proteína M sérica: IgM κ IgM une a gangliósidos GalNAc-GD1a & GM2 Tto IVIg: uso frecuente No beneficio: Corticoides, Ciclofosfamida

50 Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidos GD1a, GM3 & GT1b
Neuropatía sensitivo motora 7ª década Debilidad y tnos sensitivos Clínica Sensibilidad: Simétrica; Distal; Especialmente temperatura Debilidad: leve; Distal > Proximal; Simétrica ROT: Disminuidos Lentamente progresivo Laboratorio Electrofisiología: neuropatía desmielinizante Proteína M sérica: no IgM sérica: ac Anti-GD1a Gangliósidos GD1a Reacción Cruzada: gangliósidos GT1b & GM3

51 Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidos GD1a, GM3 & GT1b
Neuropatía Motora 8ª decada Debilidad en bandas Clínica Debilidad: Difusa; Evoluciona a falla respiratoria Fasciculaciones ROT: Ausentes Sensibilidad: Normal o leve afectación Progresión rápida en 2 años Tto: Plasmaféresise

52 Neuropatías (Crónicas) con IgM anti gangliosidos GD1a, GM3 & GT1b
Laboratorio Proteína M: IgM κ IgM : ac Anti-GD1a Electrofisiología: neuropatía motora CMAPs: Normal; bloqueo Vel cond: Normal Onda F: Prolongada Patología Pérdida de axones mielinizados