Terapia biológica en artritis reumatoide

Presentación del tema: "Terapia biológica en artritis reumatoide"— Transcripción de la presentación:

1 Terapia biológica en artritis reumatoide
Con la colaboración de: Kelly Patricia Vega Castro Residente I Reumatología Universidad Nacional de Colombia 2013

2 Contenido Historia de la terapia biológica Clasificación
Nomenclatura –Indicaciones 4. Terapia Anti TNF -Características farmacológicas -Estudios pivótales de seguridad 5. Terapia no Anti TNF

3 Al principio lo reumatólogos eran médicos “baratos” formuladores de prednisolona y aines …
Dr. Elías Forero 2007 Revista Colombiana de Reumatología

4 Historia Feldman Inmunologo ; Maini reumatologo; se unieron en Londres en Instituto de Reumatologia Kennedy, citoquinas inflamtorias y enfermedades autoinmunes 1983

5 Historia Dra. Fionula Brennan
Dra. Fionula Brenan; inmunologa; fue la primera en determinar el papel de TNF en AR y postularlo como blanco terapeutico, murio en ID que AC antiTNF en arituclaciones de Ar y no en OA disminuia IL-1 y CTK proinflamatorias y antiinflamatorias Dra. Fionula Brennan

6 Historia Empresa de biotecnologia fundada en 1979, para el desarrollo de metodos dx basados en Ac monoclonales CA2 (infliximab), aprobado par a E. Crohn. Adquirida por JyJ ahora jansen

7 Terapia biológica en AR
Anti TNF No Anti TNF Infliximab Etanercept Adalimumab Certolizumab Golimumab Anakinra Rituximab Abatacept Tocilizumab Denosumab Tofacitinib

8 Nomenclatura Categoría Moléculas Especificidad Humanizado (Zumab)
Tocilizumab Certolizumab IL6 R Anti TNF Completamente humano (Mumab) Golimumab Adalimumab Proteínas de fusión (Cept) Etanercept Abatacept CD80/CD86

9 INDICACIONES GUIAS ACR 2012 : Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625–639 Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625–639

10 AR ESTABLECIDA DESPUES DE REEVALUACION EN DOS OPORTUNIDADES Y AJUSTE DE TERAPIA DMARD SINTETICA NO BIOLOGICA

11 TERAPIA BIOLÓGICA EN AR ANTI TNF

12 Descubierta inicialmente en el suero de ratones luego de la infección con endotoxinas bacterianas---- ser proteínas monotriméricas (excepto la Linfotoxina), estan principalmente expresadas en la membrana celular y participar en la regulación de la proliferación celular y la apoptosis, aunque varios miembros, tal comoel TNF-α , tienen una importante actividad proinfamatoria---- TNF-RI es mucho más amplia que la del TNF-RII.

13 Mecanismos de acción Kelley’s Textbook of Rheumatology chapter 63 | Anticytokine Therapies

14 Efectos adversos Kelley’s Textbook of Rheumatology chapter 63 | Anticytokine Therapies

15 Vélez H. Rojas W. Reumatología séptima Ed.2012

16 N. Thalayasingam, J.D. Isaacs / Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 549–567

17 Etanercept Proteína de fusión del Receptor 2 TNF RII unido a Región constante de IG 1 Se une con alta afinidad a TNF alfa y linfotoxina alfa

18 Farmacocinética Vida media de 3 a 4.8 días Pico de concentración: 50 h, después de 25 mg Vía de administración: subcutánea Posología : 50 mg semanal ó 25 mg dos veces por sem. Se usa en combinación con MTX

19 Eficacia Determinar si la adicion de etanercept al tto con MTx trae beneficio adicional para los pacientes con Ar activa a pesar de MTX Ensayo doble ciego ; aletorizado ; incluyo pacientes con Ar activa a pesar de tto con mtx en los ultimos 6 meses en dosis entre 15 y 25mg/semana ACR 20 a las 24 semanas (6 meses )

20 Métodos N Engl J Med 1999;340:253-9

21 resultados N Engl J Med 1999;340:253-9
ETN+ MTX MAYOR % DE RESPUESTAS ACRT A LAS 12 Y 24 SEMANAS N Engl J Med 1999;340:253-9

22 resultados N Engl J Med 1999;340:253-9

23 seguridad N Engl J Med 1999;340:253-9

24 Conclusión En pacientes con Artritis reumatoide activa a pesar de la terapia con MTX la adición de etanercept demostró gran beneficio clínico vs MTX en monoterapia N Engl J Med 1999;340:253-9

25 Eficacia en ar temprana
Reducir la actividad de la enfermedad y provocar disminución de daño articular N Engl J Med 2000;343:

26 Métodos 632 Pacientes con AR temprana aleatorizados a recibir MTX dosis promedio de 19 mg, vs etanercept 25 mg o 10 mg 2 v x sem. end point: respuestas ACR 20, progresión radiológica Seguimiento a 12 meses N Engl J Med 2000;343:

27 Resultados N Engl J Med 2000;343:

28 Resultados N Engl J Med 2000;343:

29 seguridad N Engl J Med 2000;343:

30 Conclusiones Etanercept disminuyo los síntomas mas rápido;
y lentifico el daño articular en pacientes con Artritis reumatoide temprana activa, con perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable N Engl J Med 2000;343:

31 Artritis reumatoide juvenil
Evaluar efectividad y seguridad de Etanercept en pacientes con ARJ queno toleran MTX o no reponden al mismo Ensayo multicentrico abierto pacientes entre 4 y 17 años 0.4 mg/kg de `peso de etancercept---quienes respondian entraban en un doble ciego aleatorizado a recibir placebo ó ETN x 4m o hasta flare de la enf N Engl J Med 2000;342:763-9

32 Resultados Resultados de fase abierta N Engl J Med 2000;342:763-9

33 Resultados N Engl J Med 2000;342:763-9
El tiempo medio de crisis de la enfermedad fu mas corto en los que recibieron placebo que en los que recibieron ETN N Engl J Med 2000;342:763-9

34 Conclusión Tratamiento con ETN provoca mejoría clínica significativa en pacientes con ARJ, y es bien tolerado; perfil de seguridad aceptable N Engl J Med 2000;342:763-9

35 INFLIXIMAB Anticuerpo monoclonal quimérico Región constante de IG 1 Regiones variables 70 % humano raton-humano

36 Farmacocinética Cinética: dosis dependiente Vida media : 8 a 9.5 días a dosis de 3mg/kg. Uso concomitante con MTX aumentan ABC %

37 DOSIS 3 MG/KG IV EN ASOCIO CON MTX Seguido de dosis a las 2 y 6 semanas de la primera infusión Luego cada 6 a 8 semanas

38 Presentación Viales : 100mg dosis en AR: 3—10 mg/kg Intervalo: cada 6 a 8 semanas Vía : Endovenosa

39 Eficacia en artritis establecida
Objetivo: determinar si infliximab provee beneficio clinico adicional a los pacientes con Ar establecida activa a pesar de MTX End point primario; ACR 20 Seguimiento a 30 semanas Lancet 1999; 354: 1932–39

40 Métodos Doble ciego placebo controlado pacientes Con Ar activa Lancet 1999; 354: 1932–39

41 Resultados Lancet 1999; 354: 1932–39

42 Resultados Lancet 1999; 354: 1932–39

43 Resultados ----- Notas de la reunión (08/10/13 01:15) ----- Al comparar con grupo placebo mas MTX se evidencio mayor respuesta ACR 50 y 70 en los grupos que recibieron infliximab mas MTX. Lancet 1999; 354: 1932–39

44 seguridad !0 efectos adversos mas frecuentes Lancet 1999; 354: 1932–39

45 Conclusión El tratamiento con infliximab mas MTX fue mas efectivo que MTX solo en pacientes con artritis activa que no respondian previamente a MTX

46 Eficacia en artritis temprana
Comparar si hay beneficio clinico, funcional y radiologico con el incio de MTX mas Infliximab en pacientes con ar de menos de tres años de evolucion vs mtx solo Prospectivo de seguimiento a 54 semanas

47 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443

48 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443
Resultados ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443

49 Resultados

50 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443
Seguridad ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443

51 Conclusión La combinación de MTX e Infliximab, provee beneficios clínicos y funcionales en pacientes con Artritis reumatoide de menos de 3 años de evolución vs terapia únicamente con Metotrexato

52 adalimumab Ac monoclonal anti TNF alfa Totalmente humanizado Se une con alta afinidad a TNF alfa soluble y de membrana Inhibe unión de TNF alfa al R.

53 Farmacocinética Vida media de 10 a 13 días Pico de concentración: Aumenta linealmente con dosis de 4 a 10 mg/kg Vía de administración: subcutánea Posología : 40 mg cada 2 semanas Se usa en combinación con MTX que aumenta ABC en 30 %

54 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
Comparar eficacia y seguridad de ADM + MTX vs ADM o MTX en monoterapia en pacientes con AR temprana sin tto previo con MTX ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

55 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
Métodos Ensayo , doble ciego , multicéntrico aleatorizado con 799 pacientes, con Ar activa de menos de 3 años; que nunca hubieran recibido tto con MTX, End point ACR 50 y Progresión radiológica al año ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

56 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
Resultados ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

57 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
Resultados ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

58 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
seguridad ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

59 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
conclusión En esta población de pacientes con AR temprana y agresiva; la combinación de ADM y MTX fue significativamente superior comparado con MTX o ADM en monoterapia Hubo mejoría en síntomas de la enfermedad y disminución de la progresión radiográfica lo que generó remisión clínica . ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37

60 Evaluo eficacio y seguridad en pacientes con Ar activa quienes venian tomando MTX

61 Materiales y métodos Ensayo aleatorizado; doble ciego , placebo controlado 271 paciente con Ar de larga evolucion activa a pesar de terapia con MTX ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 35–45

62 Resultados ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 35–45

63 Conclusiones Adalimumab en combinación con MTX produjo significativa mejoría clínica y de la actividad de la enfermedad, sostenida a las 24 semanas, en pacientes con Ar de larga evolución activa a pesar de uso previo de MTX ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 35–45

64 golimumab Ac monoclonal especifico anti TNF alfa humano Producto de la ingeniería Genética Porción constante y variable totalmente humanas

65 Farmacocinética Vida media: 2 semanas Pico de concentración: 2 a 6 días, en dosis proporción Vía de administración: subcutánea Posología : 50 mg cada 4 semanas Se usa en combinación con MTX que aumenta estabilidad en niveles séricos los cuales se consideran en la semana 12

66 Evaluar eficacia y seguridad de golimumab en AR activa a pesar de tto con mtx
End point primario ACR 20 semana 14 y Cambio en la linea de base de HAQ Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.

67 Materiales y métodos Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.

68 Resultados Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.

69 conclusión La adición de Golimumab al tratamiento con MTX a pacientes con AR activa a pesar de Tto con MTX reduce los síntomas y signos de la enfermedad y mejora la funcionalidad medida con HAQ Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.

70 Eficacia de Golimumab en Ar activa a pesar de terapia con otro Antintf
461 pacientes con Ar activa quienes habian recibido otro ant TNF y la habian abandonado por perdia de la efectividad ; no tolerancia o no accesibilidad. Aleatorizados a GLM 50 o 100 mg mas MTX End point : ACR 20 semana 14 Lancet 2009; 374: 210–21

71 Resultados Lancet 2009; 374: 210–21

72 Conclusiones Golimumab reduce signos y síntomas de Artritis reumatoide activa a las 14 semanas en pacientes quienes previamente habían sido tratados con uno a mas Anti TNF Go before ; estudio en pacientes con Ar activa naive para MTX, en el que la adicion de golimumab +MTX tiene respuesta significativa en ACR 50 y Lancet 2009; 374: 210–21

73 certolizumab Fragmento FAB de AC monoclonal anti TNF humanizado. Unido a un motivo de PEG

74 Farmacocinética Vida media: 14 días Pico de concentración: 54 a 171 horas Vía de administración: subcutánea Posología : 400 mg D0, Sem 2, 4 y luego 200 mg cada 2 semanas Se usa en combinación con MTX que aumenta ABC en 30 %

75 Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013
Evaluar seguridad y eficacia de CTZ mas MTX en Ar establecida activa Ha tenido una fase Aleatorizada y una fase abierta que es la actual Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

76 Materiales y métodos Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

77 resultados Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013
RESPUESTAS ACR EN EL TIEMPO DISMINUCION DE PACIENTES Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

78 resultados Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013
DisminuciÓn en HAQ DI SOSTENIDA Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

79 Conclusiones CTZ mas MTX mejoran la actividad de la enfermedad en reporte tras 5 años El perfil de seguridad se mantiene con el tiempo La eficacia no se ve afectada con la dosis de 200 mg cada 2 semanas Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013

80 Resumen Clin Ther June ; 33(6): 679–707.

81 Diferencias entre anti tnf
Registro Danes de terapia biologica Comapra respuesya al tto, rem ision de la enfermedad y sobrevivencia, determinar factores de respuesta 2326 paciente evaluacion a las 26 semaas hasta 1 años

82 Diferencias entre anti tnf

83 Conclusiones Biológico Respuesta Remisión sobrevivencia Infliximab
baja No datos Etanercept Moderada-alta alta Adalimumab Ser anciano, uso de pdn, bajo estado funcional son predictores negativos de respuesta a tto y remisión de la enfermedad for an ACR70 response TO 6 months were 2.05 (95% CI 1.52–2.76) for adalimumab versus infliximab, 1.78 (95% CI 1.28–2.50) for etanercept versus infliximab, and 1.15(95% CI 0.82–1.60)

84 TERAPIA BIOLÓGICA EN AR NO ANTI TNF ANTI CITOQUINAS

85 Interleucina -1

86 ANAKINRA Homologo, recombinante no glicosilado del Receptor de la IL-1 Su acción es mediante el antagonismo del receptor Difiere del Receptor en un residuo de metionina Bloquea la actividad de IL-1, por inhibición competitiva del Receptor

87 Anakinra

88 Farmacocinética Vida media: 4 a 6 horas Pico de concentración: 3 a 7 hr, en dosis 1 a 2mg/kg Vía de administración: subcutánea Posología : 100 mg cada 24 hrs Se puede usar en monoterapia o combinación con MTX

89 Evaluar la progresión radiológica en pacientes con AR a las 24 semanas de la administración de anakinra

90 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 43, No. 5, May 2000, pp 1001–1009
Materiales y métodos ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 43, No. 5, May 2000, pp 1001–1009

91 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 43, No. 5, May 2000, pp 1001–1009
Resultados Reducción significativa del 38% en erosión y 58% en reducción del espacio articular con dosis de 30 mg/sc/dia por 24 semanas. Otros estudios han mostrado reducción en los síntomas y signos de la enfermedad activa. Los resultados aunque positivos ; sin inferiores a los obtenidos con anti TNF ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 43, No. 5, May 2000, pp 1001–1009

92 Conclusiones El uso de anakinra en AR , ha sido reducido Su escenario ha sido mas en enfermedad de still, y sd autoinflamatorios

93 Interleucina 6 Es una familia de interleucinas Secretadas por varios tipos celulares Efectos pleiotrópicos en tejidos Se encuentra en altos niveles en líquido sinovial Importante en inflamación y respuesta inmune

94

95

96 Tocilizumab Anticuerpo monoclonal humanizado Se une con gran afinidad al receptor soluble y transmembrana de IL-6 Anticuerpo contra receptor de mieloma

97 Farmacocinética Perfil farmacocinético no lineal Posología : 4 a 8 mg/kg de peso cada mes Se usa en monoterapia o en combinación con MTX No se recomiendan dosis superiores a 800mg por infusión

98 Eficacia tOcilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate respONders (OPTION)Evaluar efecto terapeutico de TOCI. En pacientes con Ar moderada a severa que no tuvieran adecuada respuesta a MTX en los 6 meses previos con Actividad de la enfermedad defoinida como mas de 6 articulaciones dolorosas o inflamadas , PCR >10mg/dl VSG >28mm/h Lancet 2008; 371: 987–97

99 Estudio doble ciego aleatorizado , placebo controlado programado para 24 semanas
End Point primario fue respuesta ACR 20 Lancet 2008; 371: 987–97

100 Resultados Respuestas ACR 20 a las 24 semanas Lancet 2008; 371: 987–97

101 Resultados Lancet 2008; 371: 987–97 Respuestas ACR.
Resultados significativos en disminución de la Actividad de la enfermedad, HAQ y descenso de niveles de PCR . Lancet 2008; 371: 987–97

102 Efectos adversos Gastrointestinales Elevación de transaminasas, hasta 1.5 veces Cambios en el perfil lipídico Infecciosos Lancet 2008; 371: 987–97

103 Efectos adversos Normalmente el perfil de lípidos de pacientes con AR se caracteriza por CT bajo, HDL bajo, LDL Bajo, TG altos . Relacionando positivamente estas alteraciones con Alto niveles de VSG y PCR. Se explica el ascenso de CT con Tocilizumab con la pendiente descendente de la PCR Explaining How “High-Grade” Systemic Inflammation Accelerates Vascular Risk in Rheumatoid Arthritis. Circulation 2003 Lancet 2008; 371: 987–97

104 Conclusión Tocilizumab es una terapia eficaz y apropiada para artritis reumatoide moderada a severa sin buena respuesta a MTX Lancet 2008; 371: 987–97

105 Eficacia en progresión radiológica
Evaluar la habilidad de tocilizumab en monoterapia para inhibir la progresion articular y radiologica Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

106 Estudio doble ciego aleatorizado. Población japonesa
Evaluacion de progresion radiologica en manos pies posterior a una seguimiento por 52 semanas por score de sharp modificado Dmards convencionales vs TOCI a 8 mg/kg Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

107 DAS 28, dosis de MTX, Scores radiológicos y de erosión ; similares
Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

108 Diferencia de los efectos del tratamiento a favor de tocilizumab
Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

109 Eficacia clínica evaluada por respuestas significativas con respecto a DMARD clásicos ACR, Actividad de la enfermedad; Y evolución de HAQ Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

110 Efectos adveros Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.

111 conclusión Tocilizumab fue eficaz en la prevención de daño articular en pacientes Japoneses con AR establecida Tuvo un perfil de efectos adversos adecuado

112 Evaluar la seguridad y eficacia de TOCI en pacientes con refractariedad y/o intolerancia a una terapia anti TNF Conocido con RADIATE study Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

113 499 pacientes con Artritis moderada a severa activa, aleatorizados a recibir tocilizumab ,mas dosis estable de MTX mg-semana; seguimiento a 24 semanas END point Primario fue ACR 20 Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

114 Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

115 a. ACR b. ACR 50 c. ACR 70. d. Das28 Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

116 Conclusiones Tocilizumab es efectivo y seguro en asocio con MTX en el tratamiento de pacientes con AR activa, moderada a severa que previamente a sido refractaria y/o intolerante a a Anti TNF Tocilizumab tiene importancia en escenario de Ar temprana; establecida en cuanto a respuestas ACR 20-50; Descenso de reactantes de fase aguda. AR MTX naive; No responderdores a MTX o en monoterapia Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.

117 TERAPIA BIOLÓGICA EN AR Rituximab, abatacept, tofacitinib, denosumab

118 Premio nobel 1984 desarrollaron tecnologia de anticuerpos monoclonales

119 rituximab

120 Rituximab Anticuerpo monoclonal quimérico Dirigido contra el dominio extracelular CD20 Producido por cultivos en suspensión de células del ovario de Hamster Chino Aprobado en 1998 para LNH En 2006 para AR seropositiva severa activa con respuesta inadecuada a DMARDs no biologicos o Antitnf

121 Blanco terapéutico de RTX
RTX; Región constante humana glucosilada en diferentes regiones ; y Región variable murina ( cadenas livianas y pesadas )

122 ¿Por qué En AR?

123 Longo et al. Immunology. 6ª Edition. Chapter 8

124 Mecanismo De acción http://www.sochire.cl/bases/arch679
Lisis directa. Activacion de complemento ; induccion de apoptosis llevando a disminucion de la produccion de AC, inh de presentacion Ag, y disminucion de la produccion de CTK proinflamatorias

125 Farmacocinética Dosis:1 gm IV cada 15 días por dos dosis (D0---D15) Presentación: Viales por 100mg/10ml ó 500mg/50 ml Precauciones con las infusiones Se recomienda el uso de pre-medicación

126 Reacciones a la infusión
Reacciones a la infusión Mas frecuentes con la primera infusión ; disminuyen con la segunda La premedicación puede disminuir dichas reacciones

127 Premedicación Existen evidencias de que el uso previo de: Corticosteroides Acetaminofen Antihistamínicos Reducen las reacciones agudas infusionales SmolenJS, Ann Rheum Dis, 2007

128 Reacciones a infusión Tardias: Infecciones , neoplasias?? Neutropenia ; anemia

129 Contraindicaciones En niños, embarazo y lactancia Alergia o hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos Infecciones activas y recurrentes Falla Cardiaca (clase IV NY) Cirugía articular reciente Linfopenia No vacunar con virus vivos atenuados

130 Eficacia N Engl J Med 2004;350:2572-81.
Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado y multicéntrico, fase IIa Objetivo: Determinar si la terapaci selectiva con delecion de celulas b ; generaba mejoria clinica en pacientes con AR severa activa sepropositiva N Engl J Med 2004;350:

131 MATERIALES Y MÉTODOS N Engl J Med 2004;350:2572-81.
ACR 87 +: SEROPOSTIVOS FR > 20 ; NAD>8; NAI; >8; PCR: >15; VSG> 28 MTX 10MG O MAS SEMANA; RITUXIMAB 1G D0.D15; RTX MAS CYC, 750 MG D3-D17; RTX+MTX: N Engl J Med 2004;350:

132 RESULTADOS N Engl J Med 2004;350:2572-81.
EN LOS FRUPOS DE RTX SE OBTUVIERON MAYORES RESPUESTAS ACR QUE EN EL GRUPO DE MTX AISLADO N Engl J Med 2004;350:

133 EFECTOS ADVERSOS N Engl J Med 2004;350:2572-81.
EL GRUPO RTX+CYC FUE EN EL QUE SE PRESENTARON MAS EFECTOS ADVEROSOS SERIOS; Y MAYOR INMUNOSUPRESIÓN N Engl J Med 2004;350:

134 CONCLUSIÓN En pacientes con artritis reumatoide Activa severa a pesar de tratamiento con MTX , la administración de rituximab en monoterapia o asociado provee significativa mejoría de los síntomas de la enfermedad a las 24 y 48 semanas N Engl J Med 2004;350:

135 OBEJTIVO: EXAMINAR LA EFICACI AY SEGURIDAD DEDIFERENTES DOSIS DE RTX EN ASOCIO A MTX EN PACIENTES QUE NO RESPONDIERON A DMARD INCLUYENDO BIOLOGICOS SE INCLUYERON PACIENTRES CON FR NEGATIVO.

136 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400
MATERIALES Y MÉTODOS 465 PACIENTES ALEATORIZADOS; EN EL GRUPO DE RITUXIMAB 1 GM SI HABIAN PACIENTES CON FR NEGATIVOS 500*2 NO TIENE FR NEGATIVOS PDN: 60 mg 2-14; 30 mg 8-14 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400

137 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400
RESULTADOS ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400

138 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400
Conclusiones Ambas dosis de RTX fueron altamente efectivas y bien toleradas en pacientes con Ar activa refractarios o no respondedores a DMARDs sintéticos y biológicos. Los GC orales no son requisito para esta eficacia ***GC aporte importante de este estudio. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400

139 DETERMINAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE RTX MAS MTX EN PACIENTES CON AR ESTABLECIDA QUIENES FALLARON A ANTITNF POR REFRACTARIEDAD O INTOLERANCIA

140 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806
MATERIALES Y METODOS END POINT PRIMARIO ACR 20; SECUNDARIO ACR 50 , 70, CALIDAD DE VIDA FATIGABILIDAD A LAS 24 SEMANAS PLANEADO A 2 AÑOS ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

141 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

142 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806
RESULTADOS ANALISIS POR INTENCION DE TRATAR A LAS 24 SEMANAS DELESTUDIO ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

143 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806
END POINT SECUNDARIOS ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

144 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806
Conclusión RTX en asocio con MTX en dosis de 1000mg cada 15 días por dos dosis, es efectivo y seguro en pacientes con AR establecida y no respuesta a terapia anti TNF. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806

145 PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA
IMAGE (International study in Methotrexate nAive subjects investiGating rituximab’s Efficacy) Seguimiento a 52 semanas Demuestra que hay disminución de los scores de progresión radiológica a 52 semanas de seguimiento.

146 Abatacept Proteína de fusión soluble Conformada por : Dominio extracelular del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos humanos. Unido a una porción Fc modificada de la IgG

147 Abatacept Inhibe la unión de la superfamilia B7 (CD80 y CD86) CON LA MOLecula de CD 28, lo cual es indipensable para la activacion de los linfocitos T, y se diminuye de forma consecuente la produccion de CTK proinflamatorias , aprobacion FDA en 2007.

148 Peso Dosificación 10mg/kg Viales
2 60—100kg 750mg 3 >100kg 1gm 4 Via:l IV por 250mg Subcutáneo: 125 mg sc semana; luego de carga inicial IV 10mg/kg Administración: Endovenosa y subcutánea Esquema IV:0— y luego cada 4 semanas La infusión debe tardar mínimo 30 minutos

149 EFICACIA Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.
OBJETIVO: Evaluar seguridad, eficacia, y efecto sobre la progresión radiológico de abatacept en pacientes con Ar activa que no respondieron a MTX Se ha evaluado en diferentes etapas del tratamiento Evaluación con ACR, Das 28; marcadores inflamatorios ; HAQ. Progresión con score de sharp Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.

150 Materiales y Métodos Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.
Fases del estudio. Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.

151 Resultados Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.
En la fase inicial eran 652 pacientes lo aleatorizados que fueron evaluados para ACR 20 a los 6 eses mostrando en grupo de abatacept 68 % y 40 en el placebo 0-ACR---1 DAS : Porgresión radiológica Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.

152 Conclusiones Abatacept ha demostrado seguridad y eficacia en pacientes con AR activa que no respondieron a la terapia con MTX y adicionalmente efecto de retraso sobre la progresión radiológica en la fase de extensión del estudio

153 N Engl J Med 2005;353:

154 ATTAIN abatacept trial in treatment of anti-tnf inadequate responders)

155 POBLACIÓN N Engl J Med 2005;353:

156 RESULTADOS RESULTADOS SIGNIFICATIVOS N Engl J Med 2005;353:

157 CONCLUSIÓN Abatacept confiere beneficio clínico significativo a los pacientes con AR establecida que no tuvieron buena respuesta a AntiTNF, con perfil aceptable de efectos secundarios N Engl J Med 2005;353:

158 Inhibidor selectivo de JAK 1 y JAK 3
Tofacitinib Janus kinasa es una familia de kinasas que son importantes en la tranducción de señales inducidas por citoquinas. Se compone de: 4 JAK: JAK1, JAK2, JAK 3; Tirosin kinasa 7 STAT: transductor de Señales y activadores de transcripción Inhibidor selectivo de JAK 1 y JAK 3

159 Mecanismo de acción

160 Tofacitinib Dosis ; 5mg cada 12horas ORAL Equivalente a 8mg de tofacitinib citrato En caso de ERC moderada a severa disminuir a 5 mg dia Contraindicado: Linfopenia con recuentos <500/mm3 Neutropenia con recuentos >1000/mm3 Anemia Hb<9gm/l

161 Tofacitinib Aprobado en Monoterapia o combinado con DMARDs Tiene Warning de FDA por infecciones serias que pueden llevar a la hospitalización y la muerte Se debe usar con precaución en paciente con alto riesgo de malignidad Elevacion de 1-3 veces ALT, AST, y 15-20% HDL , LDL son esperables

162 eficacia Ann Intern Med. 2013;159:253-261.
Evaluar eficacia y seguridad de Tofacitinib en pacientes con AR activa en combinación con DMARD no biológicos Estudio doble ciego aleatorizado a un año; multicentrico Ann Intern Med. 2013;159:

163 Alaetorizacion de 795 pacientes
Alaetorizacion de 795 pacientes . End point primario Acr 20 End point secundarios HAQ, das28 Pacientes con AR activa a pesar de terapia DMARd

164 Resultados Ann Intern Med. 2013;159:253-261.
Resultados significativos a 6 meses. Ann Intern Med. 2013;159:

165 End point secundarios Ann Intern Med. 2013;159:

166 conclusión Tofacitinib mejora la actividad de la enfermedad en pacientes con AR activa a pesar de terapia DMAR Ann Intern Med. 2013;159:

167 Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 225–233
denosumab Anticuerpo monoclonal humano dirigido contra RANK ligando Ha demostrado eficacia reduciendo la perdida de masa ósea en mujeres post menopausicas Las erosiones óseas de la AR esta relacionadas con la expresión de RANKL Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 225–233

168 Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 225–233
denosumab IMÁGENES TOMOGRAFICAS DE MUY ALTA RESLUCION DEMUESTRAN LA PRESENCIA DEEROSIONES TEMPRANAS EN LA ENFERMEDAD EN LA FSP CELULAS COMO ESTAS ESTAN IMPLICADAS QUE EXPRESAN RANKL Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 225–233

169 EVALUAR EL EFECTO DE DENOSUMAB EN EL DAÑO ESTRUCTURAL OSEO; EN PACIENTES TRATADOS CON MTX
DOBLE CIEGO, PLACEBO CONTROLASO MULTICNETRIICO ALEATORIZADO DE 12 MESES

170 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309
MATERIALES Y MÉTODOS PACIENTES CON AR ESTABLECIDA TTO CON MTX DOSIS ESTABLE . ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD . EXCLUSION A PACIENTES CON BIOLOGICOS; O REEMPLAZOS ARTICULARES O ESTERIDES A MAS DE 15 MG/DIA END POINT PRIMARIO EROSIONES OSEAS A 6 MESES ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309

171 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309
RESULTADOS CON DOSIS DE 180 MG A SEIS MESES MENOS EROSIONES OSEAS ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309

172 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309
RESULTADOS NO TIENE EFECTO SOBRE ESPACIO ARTICULAR NI A SEIS MESES NI A UN AÑO ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309

173 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309
CONCLUSIONES La adición de denosumab en dosis de 180 mg cada 6 meses a a tratamiento con MTX en pacientes con AR activa disminuye la progresión de erosiones , mejora la densidad mineral ósea y suprime el recambio óseo, sin incrementar efectos adversos de la terapia ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309

174 Conclusiones generales
La terapia biológica a permitido avances fundamentales en el tratamiento de la Ar con enfoque mecanístico y hacia la medicina personalizada La indicación del inicio de la misma debe ser claramente establecida por la posibilidad de efectos secudarios y complicaciones Entre anti TNFs debe perfilarse el paciente de acuerdo a sus características serológicas, de marcadores inflamatorios, actividad de la enfermedad, comorbilidades, nivel cultural para escoger uno de ellos dada su eficacia similar .

175 Conclusiones generales
El paciente que se incluya en terapia biológica debe seguirse regularmente para detección de efectos secundarios, toxicidad; y/o aparición de malignidades En cada control debe verificarse ausencia actual de contraindicación de terapia biológica

176 Conclusiones generales
El uso de monoterapia esta aprobado para certolizumab, tocilizumab, abatacept. En caso de falla terapia a antiTNF tiene en estudios Certolizumab, tocilizumab; golimumab; abatacept, Rituximab La evidencia actual en 90 % ha evaluado ACR 20 como end point primario y tiene involucrada la industria F. Las precauciones en cuanto a infecciones debe extremarse

177 … Ahora los reumatólogos han pasado a las grandes ligas del costo medico de los prestadores de salud a la altura de los oncólogos. Es necesario un alto sentido Ético y racionalidad para el uso de los mismos Dr. Elías Forero 2007 Revista Colombiana de Reumatología

178 Hemos visto hasta ahora la punta del ICEBERG ????
SON MEDICINAS EN EVOLUCION